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1、2019年度安徽省科技进步奖提名项目公示（一）项目名称救心丸工艺研究及质量标准提升（二）提名意见针对我国心脑血管疾病患病率和死亡率逐年上升，服药所带来的药物安全性（毒性）和耐受性的现象，改变化学药物和生物制剂仍为心血管病主要治疗药物的现状，开发具有自主知识产权的救心丸纯中药制剂，提升救心丸生产工艺及质量标准，解决心脑血管药物长期治疗带来的药物毒性和耐受性问题，降低此类疾病的治疗成本。长期项目产品于2003年取得注册批件，批准文号为国药准字Z34021069；2006年取得中药保护品种证书，2013年又进行续保；2011年，与北京博纳西亚科技有限公司合作进行救心丸中保临床试验和注册研究；2012
2、年，项目产品被认定为安徽省高新技术产品；2013年被评为安徽省名牌产品；2014年本项目荣获国家火炬计划产业化示范项目。自2012年起，利用安徽省博士后工作站和安徽省工程研究中心平台，围绕组方机制、质量标准、加工工艺、药效物质基础、作用机制等方面开展深入系统研究，并积极申请知识产权保护。申请授权发明专利3项，实用新型、外观设计专利4项，发表文章3篇，近6年累积实现销售收入2.58亿元，新增利润0.8亿元。公司于2017年获得亳州市科学技术奖，2017年获得安徽省中医药科学技术奖。项目材料填写规范，内容真实，经公示无异议。对照国家科学技术进步奖授奖条件，提名该项目推荐该项目为国家科学技术进步奖二
3、等奖。（三）项目简介心血管疾病属于我国迫切需求防治的十大重大疾病之一，发病率高、致残率高。根据中国心血管病报告2017报导，中国心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段，据推算心血管病现患人数2.9亿，死亡率占居民疾病死亡构成40%以上，居首位，高于肿瘤及其他疾病。2004年至今，心脑血管病住院费用年均增速远高于国内生产总值增速。中国心血管病负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题，防治心血管病刻不容缓。就心血管病治疗而言，药物治疗仍是临床治疗的首要选择，化学药物和生物制剂仍占据了心血管病治疗药物的主流市场，主要分为降血压、降血脂、抗凝血、溶血栓四大类别，长期服药所带来的药物安全性（毒性）和耐受性的
4、问题。此外，目前已上市的化学药和生物药因毒副作用大、价格昂贵，长期服用导致患者耐受性差、经济负担重。因此，解决心脑血管疾病治疗药物长期服药所带来的药物毒性和耐受性问题，降低此类疾病的治疗成本具有非常重要的意义。救心丸为棕褐色小水丸；气香，味苦而有持久的麻辣感，其主要成分：人参茎叶总皂甙，牛胆膏粉，人工麝香，珍珠，人工牛黄，冰片，蟾酥，三七膏粉。救心丸是纯中药制剂，有效成分是从天然药材中提取而得的混合成分，经过20年临床应用不仅未见有耐药性，而且随着服用时间延长，其心功能、血流变等不断得到改善，治疗效果也不断增加。本项目旨在制造出安全、高效、速效、价格低廉、制备方便，标本兼治的冠心病心绞痛的药物
5、，即可应用于临床抢救，又可达到治愈目的。项目完成后，为患者提供一种益气活血，化痰通络的药物，解决了冠心病、心脏病患者的痛苦。通过本项目的建设，进一步促进有天然优势的亳州地道中药材资源向经济优势转变，培育壮大亳州中药材特色经济。为中药行业新药自主创新和新药产业化提供示范和带动作用。主要科技创新如下：提升救心丸产品的主要技术指标：将水分含量由7.0%提升为3.2%，重量差异由9%提升为3%，溶散时限由40分钟提升为15分钟，细菌数由25000提升为10，霉菌和酵母菌由80提升为10，大肠杆菌100提升为10。救心丸工艺技术提升：结合救心丸现有的工艺规范，针对药品质量提升和过程节能降耗开展技术创新研
6、究，对已有工艺路线中各环节开展技术评价；中药提取过程中有效部位转移率分析，选择关键工艺环节进行深入研究，在有效部位转移率提升或者节能降耗方面有所突破，形成技术创新点。具体而言包括：三七提取、浓缩、醇沉工艺优化升级，提高人参皂苷等指标成分的转移率，提升产品的质量标准；对蟾酥提取工艺进行研究，提高蟾酥中主要化学物质华蟾酥毒基和酯蟾毒配基的含量，确定产品质量标准；考察珍珠粉粒度对制丸的影响，提高产品均匀性；考察水量对模丸成型的影响，乙醇用量对丸粒打光的影响。3.救心丸产品质量标准提升：在原有质量标准的基础上，进一步明确质控指标，完善分析方法，通过“一测多评”和特征指纹图谱相结合的整体质量控制研究，建
7、立相关药材近红外光谱快速检测方法，从源头上保障产品质量。提升原药材、中间体、成品的质量标准，研究探索救心丸生产过程在线监测方法，缩小药品的批次差异性。具体而言包括：对三七膏粉、人参茎叶总皂苷进行质量研究，建立三七膏粉、人参茎叶总皂甙的企业质量标准；建立蟾酥有毒成分控制标准，提高产品的安全性；增加救心丸质量控制指标，并通过建立一测多评的分析方法实现质量快速检测。救心丸生产过程自动化与全程在线质量控制技术研究：以救心丸生产工艺规程为依据，针对救心丸提取、浓缩、粉碎、混合、制丸等关键工艺过程进行工艺参数自动化控制方案，构建救心丸生产过程自动化控制系统，实现关键工艺参数的精确自动化检测和调控，减少不同
8、生产批次单元工艺参数的波动，提高工艺稳定性，从而提高产品质量及其稳定性；结合救心丸质量标准，采用近红外光谱分析技术、HPLC技术等，建立救心丸生产过程在线质量检测平台，开发药材原料和成品的快速质量检测技术，同时开发关键生产环节的在线质量检测技术，实现提取、浓缩、粉碎、混合、制丸等关键工段的在线质量检测，达到实时放行目标。依据上述技术创新，开发了具有自主知识产权的，全国独家保护二级中药品种，华佗牌救心丸，并于2003年取得注册批件；2006年取得中药保护品种证书；2011年开始临床试验和注册研究；2012年，项目产品被认定为安徽省高新技术产品；2013年被评为安徽省名牌产品；2014年本项目荣获
9、国家火炬计划产业化示范项目；获得2017年亳州市科学技术奖，2017年获得安徽省中医药科学技术奖。（四）主要科技创新创新点1：主要技术指标提升救心丸主要技术指标主要技术计量单执行标准要求产品实测国内外先进技指标名称位（标准号：）数据术指标数值部颁标准第十九水份册3.27.0WS3-B-3675-98部颁标准第十九重量差异册39WS3-B-3675-98部颁标准第十九溶散时限分钟册1540WS3-B-3675-98细菌数cfu/g部颁标准第十九1025000册实测数据与国内外先进技术指标数值对比评价符合规定符合规定符合规定微生物限度符合要求WS3-B-3675-98霉菌和酵部颁标准第十九cfu/
10、g册1080微生物限度符合要求母菌WS3-B-3675-98大肠埃希部颁标准第十九/g册未检出不得检出微生物限度符合要求菌WS3-B-3675-98部颁标准第十九大肠菌群个/g册10100微生物限度符合要求WS3-B-3675-98部颁标准第十九沙门菌/10g册未检出不得检出微生物限度符合要求WS3-B-3675-98创新点2：救心丸工艺技术提升结合救心丸现有的工艺规范，针对药品质量提升和过程节能降耗开展技术创新研究。具体实验工作包括：已有工艺路线中各环节的技术评价；中药提取过程中有效部位转移率分析，选择关键工艺环节进行深入研究，在有效部位转移率提升或者节能降耗方面有所突破，形成技术创新点，为
11、重大专项课题立项提供研究基础材料。1）三七提取、浓缩、醇沉工艺优化升级，提高人参皂苷等指标成分的转移率，提升产品的质量标准现代药理研究证明三七总皂苷对中枢神经系统有明显的抑制作用和镇痛作用，是三七中的主要有效成分之一。在中药制剂中，常用三七提取物（液或浸膏），与其它中药配伍制成各种中药制剂，为了保证成药的质量，使用高效液相色谱法测定三七浸膏中三七皂苷R1和人参皂苷Rb1、Rg1的总含量，以三七总皂苷的含量为质量指标，考核并提升三七浸膏质量标准。2）对蟾酥提取工艺进行研究，提高蟾酥中主要化学物质华蟾酥毒基和酯蟾毒配基的含量，确定产品质量标准。蟾酥中成分可分为脂溶性部分、水溶性部分和其他化合物。蟾
12、毒配基类化合物是蟾酥中的脂溶性部分，也是蟾酥中的主要化学物质，包括华蟾酥毒基（Cinobufagin）、酯蟾毒配基（Resibufogenin）、蟾蜍灵（Bufalin）等，现有研究结果表明，华蟾酥毒基、酯蟾毒配基等成分是蟾酥镇痛、抗肿瘤的主要活性成分。以华蟾酥毒基、酯蟾毒配基的提取量和浸膏率为指标，采用L9（34）正交试验考察了溶剂量、乙醇浓度、提取时间、提取次数对提取结果的影响，优选最佳提取工艺。3）考察珍珠粉粒度对制丸的影响，提高产品均匀性丸剂是由粉末制成的，粉末粗细程度会影响丸粒有效成分的释放速度，药物释放时一定质量粉末的表面积会随着粒径的缩小而增加，与体液接触面积增大，药物的有效成分
13、释放速度随之增加，用微粉化可有效改善药物的溶出速率。粉末的粗细程度会直接影响粉粒间隙以及丸粒毛细管形成的孔径和数量。另外，当丸剂成型时受到粘合剂以及机械力的作用，丸粒相互撞击，粉粒紧密堆聚，若粉末过细，则会造成粉粒间隙以及毛细管孔径变小，泛制时间越长，丸粒之间就会越紧密，干燥后质地就会越坚硬，导致水分难以渗透，溶散的时间延长，影响有效成分的释放。通过对珍珠粉的粉碎颗粒度的研究可以改善救心丸的颗粒度，优化工艺对于产品的均匀度具有重要的指导作用。4）考察水量对模丸成型的影响，乙醇用量对丸粒打光的影响水的添加量和乙醇体积分数会直接影响丸剂的形状，乙醇浓度低可能会造成丸剂软材黏，易成大块状，微丸收率低
14、；乙醇体积分数达到合适的范围时，软材松散，利于出条、成丸。选取水的添加量，乙醇浓度和乙醇用量等因素作为研究对象，开展丸剂成型的研究。创新点3：救心丸产品质量标准提升在原有质量标准的基础上，进一步明确质控指标，完善分析方法，通过“一测多评”和特征指纹图谱相结合的整体质量控制研究，建立相关药材近红外光谱快速检测方法，从源头上保障产品质量。提升原药材、中间体、成品的质量标准，研究探索救心丸生产过程在线监测方法，缩小药品的批次差异性。1）对三七膏粉、人参茎叶总皂苷进行质量研究，建立三七膏粉、人参茎叶总皂甙的企业质量标准三七的主要有效成分为三七皂苷类化合物，可溶于水和乙醇中。三七主含人参皂苷Rb1、Re
15、、Rg1和三七皂苷R1等20余种皂苷成分，其中人参皂苷Rb1、Rg1和三七皂苷R1是含量最高的三种有效成分，三者的总量占三七总皂苷含量的大部分。在三七的提取工艺研究中，高效液相色谱法测定三七中三七皂苷R1和人参皂苷Rb1、Rg1的总含量作为三七总皂昔的含量，并以此作为质量考核指标进行监控，建立三七膏粉的企业质量标准。人参茎叶总皂甙与三七膏粉成分类似，同为皂苷类成分，为进一步对其质量进行控制，同时控制三七膏粉和人参茎叶总皂甙中的共有成分人参皂苷的量，建立了HPLC色谱法同时测定人参皂苷和三七皂苷的含量测定方法，准确控制两种药材的投料量，建立企业标准。2）建立蟾酥有毒成分控制标准，提高产品的安全性
