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1、乳腺癌免疫组化指标的临床意义ER、PR:正常乳腺上皮细胞内存在ER、PR。当细胞发生癌变时，ER与PR 出现部分与全部缺失。如果细胞仍保留ER与（或）PR，贝I该乳腺癌细胞的生长与增 殖仍然受内分泌的调控，称为激素依赖性乳腺癌；如果ER与（或）PR缺失，则该乳 腺癌细胞的生长与增殖不再受内分泌的调控，称为非激素依赖性乳腺癌。C-erbB2癌基因：在正常乳腺组织中呈低表达，在乳腺癌组织中表达率可增高，其 表达与乳腺癌分级、淋巴结转移与临床分期呈正相关，表达率越高，预后可能也就越 差。P53基因：p53突变率高的乳腺癌细胞增殖活力强、分化差、恶性度高、侵袭性强 与淋巴结转移率高。p53过度表达提示
2、对第三代芳香化酶抑制剂疗效不佳。p63： p63基因本身是一个抑癌基因，p63在乳腺癌的发生、发展过程中起着重要 的作用；检测可为乳腺癌的早期诊断、及时治疗及预后判断提供必要的理论依据。p27： p27抑癌基因，研究表明,p27是乳腺癌的一个独立的预后标志,p27低表达 与TNM分期晚、淋巴结转移、局部复发、远处转移相关，而且p27低表达与生存期短、 预后差显著相关。在今年的ASCO会议上,Porter等采用组织芯片技术进行的研究表 明,在接受AC方案化疗的乳腺癌患者中,p27不表达或低表达均提示在OS与DFS上 预后不佳。COX-2（cyclooxygenase-2）:乳腺癌组织中存在COX
3、-2的表达。COX-2可能是 临床评价病人预后、识别术后复发的高危险性病人很有实用价值的指标。Ki-67:与乳腺癌尤其是淋巴结转移阴性患者的预后相关，有助于确定是否采用辅 助性化学治疗。E-cadherin： E-cadherin是一类建立细胞间紧密连接、维持细胞极性、保持组织 结构完整的钙依赖性跨膜糖蛋白。E-cadherin主要介导同型细胞的粘附功能，E-ca dherin表达下降或功能缺失使癌细胞与邻近细胞间的黏附作用降低，导致肿瘤细胞的 活动能力与范围增加，从而增加癌细胞的转移与浸润能力，可作为乳腺癌的判断预后 指标。PS2:在预测内分泌治疗反应方面，PS2比ER测定可能更有用，PS2
4、的表达是乳 腺癌内分泌治疗反应的最好指标。Calponin:在乳腺正常组、增生组、不典型增生组中,几乎所有的肌上皮细胞表达p 63、a-SMA与Calponin,而所有的腺上皮细胞3种抗体均为阴性；有助于判断浸润 癌、原位癌及不典型增生。CK : CK-L,CK8/18,CK7,CK20,CK34BE12 这四种是细胞因子(cytokine)中 的细胞角蛋白(cytokeratin.CK),EMA(Epithelial membrane antigen)是上皮膜抗 原,CEA(carcinoembryonic antigen)是癌胚抗原这些指标通常联合起来用于检查例 如来源于上皮细胞的肿瘤，如
5、消化道肿瘤(食管癌，胃癌等)，泌尿系肿瘤(前列腺癌，肾癌 等)，乳腺癌等妇科肿瘤由于这些指标可以检出的肿瘤很多，特异性相对不高，所以还要 结合其他检查包括:病史，查体以及活检病理等综合手段来诊断，不能单一靠你说的这些 指标来确诊某种肿瘤但你说给的检查结果有很多阳性，提示有肿瘤的存在，需要进一步 检查。SMA (smooth muscle actin)：平滑肌肌动蛋白是可靠的标记抗体。从乳腺正 常组织、良性病变到原位癌，早期浸润与浸润性癌，ME的消失是一逐渐发展的过程。EMA： 上皮膜抗原(EMA)、EMA为一组高分子量为主的糖蛋白，组织分布特点 是一般限于上皮细胞的腔缘表面膜，细胞基底面及侧面
6、胞膜无EMA分布。高分化腺 癌主要呈膜型分布，低分化腺癌或未分化癌主要以胞浆型分布。EMA 一般不见于间叶 性肿瘤，故EMA是较好的上皮源性肿瘤标志，也可以作为胃癌淋巴结微转移的重要 指标之一。Laminin：层粘连蛋白主要存在于基膜（basal lamina）结构中，是基膜所特有的非 胶原糖蛋白，相对分子质量为820kDa,含13-15%的糖，有三个亚单位，即重链（a 链，400kDa）与B1（215kDa）、B2（205kDa）两条轻链。结构上呈现不对称的十字形， 由一条长臂与三条相似的短臂构成。这四个臂均有棒状节段与球状的末端域。B1与B 2短臂上有两个球形结构域，a链上的短臂有三个球形
7、结构域,其中有一个结构域同W 型胶原结合，第二个结构域同肝素结合，还有同细胞表面受体结合的结构域。正是这 些独立的结合位点使LN作为一个桥梁分子，介导细胞同基膜结合。所以LN的主要功 能就是作为基膜的主要结构成分对基膜的组装起关键作用，在细胞表面形成网络结构 并将细胞固定在基膜上。LN还有许多其他的作用，如在细胞发育过程中刺激细胞粘着、 细胞运动。LN还能够刺激胚胎中神经轴的生长，并促进成年动物的神经损伤后重生长 与再生。如同纤粘连蛋白，细胞外的LN能够影响细胞的生长、迁移与分化。LN在原 生殖细胞的迁移中起关键作用。LN也是一种大型的糖蛋白，与W型胶原一起构成基膜， 是胚胎发育中出现最早的细
8、胞外基质成分。LN分子由一条重链（a）与二条轻链（俟 Y）借二硫键交联而成，外形呈十字形，三条短臂各由三条肽链的N端序列构成。每 一短臂包括二个球区及二个短杆区，长臂也由杆区及球区构成（图，结构模型）。LN 分子中至少存在8个与细胞结合的位点。例如，在长臂靠近球区的。链上有IKVAV 五肽序列可与神经细胞结合，并促进神经生长。鼠LNa 1链上的RGD序列，可与av B3整合素结合。现已发现7种LN分子，8种亚单位（a1,a2,a3,B1,B2,B3，Yl，Y2）, 与FN不同的是，这8种亚单位分别由8个结构基因编码。LN是含糖量很高（占15 -28%）的糖蛋白，具有50条左右N连接的糖链，是迄
9、今所知糖链结构最复杂的糖蛋 白。而且LN的多种受体是识别与结合其糖链结构的。Cyclin D1: Cyclin D1的高表达可能在人乳腺癌的发生、发展中起重要作用。在 乳腺癌中高表达的临床意义是：Cyclin D1的表达与肿瘤大小、TNM分期及腋淋巴 结转移相关。EGFR :上皮生长因子受体(Epidermdl grouth factor receptor,EGFR) EG FR与C-erdB-2 一样，同属I型生长因子受体家旅。是一种酪氨酸激酶受体，主要分 布于细胞膜，在正常的情况下，EGF是一种潜在的有丝分裂因子，当其与靶细胞受体 结合时，就能够刺激细胞增殖。肿瘤周围的细胞受到肿瘤细胞分泌
10、因子刺激开始表达 EGFR，而EGFR的表达使“正常”的周围细胞逐渐向恶性表型转化。nm23: nm23又称为抗转移癌基因，是一种抑癌基因，产物是由152个氨基酸 组成的蛋白质，与二磷酸核苷激酶(NDPK)的氨基酸序列具有高度同源性。人类n m23基因有2个亚型：nm23H 1与nm23H2,两者有88%同源性，nm23H 1与乳 腺癌的预后关系更密切。nm23蛋白具有NDPK功能，通过影响微管聚合而调节细胞 运动，并通过影响G蛋白的信号传递而发挥负向调节作用，从而抑制肿瘤转移。但其 作用并不依耐于NDPK的活性。有实验结果表明，与转移潜能有关的是nm23NDPK 的表达水平而不是NDPK的活
11、性。nm23是独立预后指标，其表达与年龄、肿瘤大小、 ER、PR与C-erbB-2无关，与淋巴结转移状况、组织学分型、分级及临床分期均 有显著关系，nm23高表达者的预后明显好于低表达者。nm23表达降低的乳腺癌分 化较低，ER表达水平低，并常常出现淋巴结转移，预后不良。在乳腺癌进展过程中， nm23的表 达水平降低。通过检测nm23可以把腋淋巴结阳性病人中可能发生远处 转移与腋淋巴结阴性病人中有潜在高转移倾向的病例筛选出来，进行相应的预防性治 疗，从而提高治疗效果。VEGF：血管内皮细胞生长因子(VEGF)血管形成在肿瘤生长、浸润、转移中起 关键作用，它受到一系列促进与抑制因子的调节，其中最
12、重要的促进因子之一是肿瘤 细胞在生长过程中分泌的VEGF,它的编码基因位于6P213,由8个外显子构成， 由于mRNA不同的剪切形式，形成5种不同的VEGF,分别含有121、145、165、 189、206个氨基酸，其中以VEGF165最重要，在各种细胞中表达占优势，VEGF 121与VEGF189在大部分表达VEGF的组织与细胞中均能检测到，VEGF145与V EGF206非常少见，其中VEGF206只在人胎肝cDNA库中可以检测到。VEGF通 过二硫键结合形成二聚体后才有活性，它的受体为酪氨酸蛋白激酶型膜受体，具有高 度特异性。当VEGF与受体结合后，可以刺激血管内皮细胞增殖，促进血管形成
13、，并 增加血管通透性，这样肿瘤细胞一方面可以获得充分的营养而迅速增殖，另一方面也 容易通过血管内皮细胞进入血流从而发生远处转移。VEGF主要由肿瘤细胞产生，小 部分来自细胞间质，它是独立预后指标，与年龄、绝经状态无关，与ER、PR呈负相 关，高表达者易转移复发，预后不良，且内分泌治疗与化疗的效果差，建议对VEGF 高表达者联合应用抗血管生成治疗，如利用VEGF单抗阻断与受体结合，重组VEGF 与VEGF竞争受体，将VEGF与小分子毒性物质结合，利用反义核酸技术抑制VEG F表达等等，VEGF单克隆抗体阿瓦斯汀、伊利替康。实验表明，循环中的VEGF是预后指标，高表达者易发生转移复发，且该指标可用
14、于 指导治疗。在今年的ASCO会议上,Ghosh等报告,VEGF在乳腺癌组织中的表达明显 高于基质，而且与一些预后不良因素相关,高表达患者在20年生存上提示预后不良。R yan等对399例乳腺癌患者的检测分析显示,VEGF表达与新的肿瘤标志物生存素(su rvivin)的表达呈正相关,survivin表达增加提示乳腺癌患者预后不良。Traina报告了 一项来曲唑+VEGF单克隆抗体贝伐单抗治疗激素受体阳性转移性乳腺癌患者的研究, 在此研究中，通过检测组织中的VEGF来指导治疗并评价与疗效的相关性。BRCA1:基底细胞样乳腺癌是预后不佳的一类高级别乳腺癌，它们的典型表现是 ER, PR与HER-
15、2阴性表达。发病率大约占总乳腺癌患者的15-20%，且发病与BR CA1基因突变有很大的关联性。Bcl-2 :抑凋亡基因包括Bcl-2、Bcl-x1、Bcl-w、mcl-1等;促凋亡基因包括Bcl- xs、Bax、Bad、Bak、Hrk与Bim等。这两类物质相互结合、彼此抑制，往往由其 数量的相对多少决定凋亡发生与否。在Bcl-2家族中Bcl-2蛋白是最早被发现,分离, 目前为止研究得较为透彻的家族成员。研究表明，它定位于线粒体膜、内质网膜与核膜 上,具有离子通道(ion channel )与停靠蛋白(docking protein)的双重功能,在介导 细胞凋亡的途径中起关键作用。Bcl-2蛋
16、白通过调控内质网Ca2 +参与的核内外物质 转运及膜通透性转换(PT)来阻止细胞色素C从线粒体中释放，从而阻止了其与Apaf-1、 procaspase-9的相互作用，最终抑制Caspase-9、Caspase-3引发的细胞凋亡级联 反应过程。总之作为一种抗凋亡基因,Bcl-2可保护细胞免于病毒、氧化剂等刺激诱导 的细胞凋亡。目前研究认为Bcl-2基因及其相关蛋白高表达抑制细胞凋亡是肿瘤发生 与产生耐药现象的重要因素。CD44v6: CD44v6是与癌细胞侵袭与转移行为有密切关系的跨膜蛋白，不仅介导 肿瘤细胞与细胞外基质的粘附，还参与肿瘤细胞之间、肿瘤细胞与其他细胞之间的相 互作用，CD44v6作为淋巴细胞的归巢受体与透明质酸的主要受体，能够连接细胞外 基质，与细胞骨架蛋白结合，参与细胞伪足的形成，引起细胞的形态与游动性改变， 能够直接参与肿瘤细胞的侵袭与转移。Pokemon: Pokemon在多种人类肿瘤中过度表达，Pokemon通过特异地抑制肿 瘤抑制基因ARF的转录发挥作用，缺乏
