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1、2023嵌合抗原受体T细胞治疗原发性肝癌临床研究进展原发性肝癌是中国乃至全世界较为常见的恶性肿瘤，发病率居于世界第七(4.7%),死亡率位于全世界第三(8.3%)1,由于原发性肝癌起病隐匿且早期诊断困难，大多数患者确诊时已经是中晚期，常规治疗手段有限，患者5年生存率较差1。近年来，肿瘤免疫治疗凭借其在体内产生的强大且持久的抗肿瘤作用受到广泛关注，其中免疫检查点抑制剂、过继免疫细胞治疗、肿瘤疫苗等肿瘤免疫疗法逐渐应用于原发性肝癌的临床治疗实践当中。嵌合抗原受体(CAR)T细胞是一种经基因编辑修饰的T淋巴细胞,能够识别肿瘤特异性抗原并活化T淋巴细胞，使T淋巴细胞发挥肿瘤杀伤作用，作为一种过继性免疫
2、细胞疗法，其突出的安全性及有效性已在多种血液肿瘤治疗中展现。截至目前，已有六款自体CAR-T细胞产品获FDA批准上市，其中四款靶向CD19,另有两款靶向BCMA;2021年6月和9月，中国国家药品监督管理局(NMPA)也先后批准两款靶向CD19的CAR-T细胞产品(复兴凯特倍诺达)上市均为血液肿瘤的适应证2-3。随着CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域一次性治愈式的革新，细胞免疫治疗也激发了业界对CAR-T细胞疗法应用于实体瘤的研究热情。作为发病率和死亡率均居前列的原发性肝癌也成为了关注的焦点，近年来已有多个针对肝细胞癌(HCe)特异性靶点的CAR-T细胞疗法完成早期临床试验,众多新型CAR-T细
3、胞疗法也正在研发，同时CAR-T细胞与其他疗法联合治疗的研究也陆续被推出，成为原发性肝癌免疫治疗研究的新热点；本文将从多角度对CAR-T细胞治疗原发性肝癌临床研究进展进行综述。1、CAR-T细胞治疗肿瘤的作用机制以及发展1.1 CAR-T细胞结构以及作用机制CAR-T细胞是由单克隆抗体的单链可变区(SCFV)和T淋巴细胞信号传导区连接而成，针对不同的肿瘤细胞抗原构建不同的单克隆抗体代替T淋巴细胞抗原受体(TCR)中的互补决定区，避免主要组织相容性复合体(MHC)限制性,CAR中SvFv通过特异性的识别肿瘤特异性抗原直接将信号传到T淋巴细胞内，使T淋巴细胞活化，分泌细胞因子，杀灭肿瘤细胞4-5。
4、与TCR相比，CAR抗体能够识别更广泛的肿瘤细胞抗原，以MHC非限制性方式使T淋巴细胞活化，进而发挥高效性和特异性的抗肿瘤效应。CAR作为CART的核心，其结构主要由胞外区、钱链区、跨膜区和胞内区四部分组成。胞外区通常由针对肿瘤相关抗原(TAA)的单克隆抗体的轻链及重链连接而成。较链区需针对不同TAA调整其长度，以便更好发挥靶向结合能力。跨膜区常由CD3、CD8、CD28的跨膜区构建，在T淋巴细胞活化中发挥重要作用。胞内信号区主要由如CD28、CDI34、CD137等组成。CAR大体结构由膜外段和膜内段组成，膜外段主要是结合特异性抗原的单克隆抗体可变区，膜内段由刺激结构域和共刺激结构域组成。目
5、标靶抗原的选择是CAR特异性的关键性因素，随着CAR-T细胞的广泛应用，其结构也在不断优化迭代7。1.2 CAR-T细胞杀伤肿瘤细胞的分子机制T淋巴细胞加入(嵌合)特定抗原的受体，以使T淋巴细胞行使特异的杀伤功能。T淋巴细胞识别肿瘤抗原后，激活T淋巴细胞免疫通路，相关基因表达上调，分泌颗粒酶、穿孔素直接介导肿瘤细胞溶解，同时也分泌细胞因子介导固有免疫系统杀伤肿瘤细胞，一是通过直接靶向杀伤表达特异性抗原的肿瘤细胞，二是通过诱导自亡杀伤抗原丢失的肿瘤细胞8。1.3 CAR-T细胞发展1.3.1 第一代最初版本的CAR设计成只有CD3TCR或Fc受体(FCR)的CD3链，与外部ScFv相连，给T淋巴
6、细胞一个激活的信号，同时由于这些区域连接简单，缺乏T淋巴细胞活化所必须的第二信号，导致其激活效率较低，不足以产生高效的T淋巴细胞反应或持续的细胞因子。因此第T弋CAR-T并未在临床应用中获得预期效果9。1.3.2 第二代第二代CAR-T细胞在第T弋CAR-T细胞的基础上，在胞内段添加了一个来自共刺激分子CD28、0X40或者CD137(4-1BB)的免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)结构域。这些细胞内信号域的存在在临床前模型中提高了T淋巴细胞的持久性、细胞因子的分泌以及抗肿瘤的功效，胞外的抗原识别区与靶抗原结合后,可使T淋巴细胞同时获得抗体刺激信号及共刺激信号。这使得第二代CAR-T细胞的活化
7、能力远远强于第一代，相关临床试验5证实了第二代CAR-T对B细胞急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤患者有很强的抗肿瘤功效。1.3.3 第三代第三代CAR主要结构同二代CAR相似，但其使用慢病毒作为转染载体,可携带更大的基因片段进入T淋巴细胞,因此三代CAR-T在其胞内段携带了多个共刺激域,如CD28-41BB或CD28-OX40,来提高CAR-T细胞的杀伤效能，使其产生更多的细胞因子，更强大的抗肿瘤能力，并能够增加T淋巴细胞的增殖。此外，一些第三代CAR的临床前研究报告显示，与第二代CAR相比,第三代CAR在临床上疗效更好、更易增殖,可产生更多的细胞因子。然而，关于第二代及第三代CAR-T细胞
8、疗效问题，目前仍然存在争议10。13.4第四代第四代CAR-T细胞,也称为精准CAR-T细胞。其结构与前三代不同，引入了促炎症细胞因子和共刺激配体，主要目的是克服抑制性的肿瘤免疫微环境。第四代CAR-T包括自杀基因、整合表达免疫因子、整合共刺激因子配体等精确调控方式的加入，可能有含CD28的3个不同的共同刺激因子加入。第四代CAR-T在胞内区进一步加入自杀基因或促炎细胞因子，以此增强对T淋巴细胞反应调控或通过释放不同的细胞因子来招募其他的免疫细胞至肿瘤部位，产生不依赖于T淋巴细胞的杀伤作用11。1.3.5第五代第五代CAR-T细胞即通用型CAR-T,是指从健康志愿者获取T淋巴细胞并进行基因编辑
9、敲除相关基因,然后转入CAR基因制成的CAR-T细胞,最主要的优势在于不需要从患者体内获取T淋巴细胞进行定制，而是可以做到现货供应，从而节约时间和治疗花费12。2CAR-T细胞临床研究现状2.1 CAR-T总体研究现状截至2023年初,中国登记注册了800余项关于CAR-T细胞的临床研究，其中三分之二在ClinicalTrials.gov登记注册，三分之一在ChineseCIinicaITriaIRegiStry登记注册。2021年开始，中美CAR-T临床试验注册总数出现了下滑，而在前几年一直是增加的态势。在地区分布方面，中国CAR-T细胞治疗临床研究主要分布在北京、江苏、上海、浙江和广东等医
10、疗资源集中、科研水平较高和经济较发达地区。从试验进度来看，CAR-T细胞疗法的临床试验集中处在早期临床和phaseI、PhaseI11,有不到10%的管线处在PhaSen以及之后的阶段2俵1）o表1CAR治疗HCC的床研究ul!rI(lin-al%tudyon(R-ltcrupFbr11(,研究编9分期记点CAR-Ta研欢能纳人及揖除标足研究终点以及值期毒性（例）研究状态X11UW3743ICDI47第三代力西杯家请外条统：H体来汨选展期HOC无法通过F术或局总治疗.或术后遗K.至少竹线标准的系段by失败CDl7CHT肝动”输液的刎状限制性毒性和般大耐受剂mVAK-TfflIi肝动锹1注的活性
11、:在肝外部位的CAR-T检测34招募中WnW21273IGPO第二代：白体东算三jnHcc施窿在治疗后遇及出现祸依RIM性毒性.如发饶或就制；肿哂大小的放射学惮仿;外冏IM肿制标志物;JfiiIitKftI施仪检测外附（AR-IMft2D招募中X(111129O588ICPO第：代；“体东源：辞巴消触方案（fft和纸达拉30HCCSSt治疗已经转移的史发或度治性治疗.或不能接受K他标准的治疗方法IHtrf限M性毒性.如任何S级事件,2H或级过城反应.值液学和*液学的4级事件.在72h内未能饮奴到2级.3绝文4级CHS；CK/PK；通过BCH检测CAR-T带线存在Mffi911113I9K546
12、1GHJT2第可四代；招募中研究编号分IWIE点CAR-T研究咐象炳人及指除标用研究终账以及倏用而性样本依（同）研究状态NClwm5712IEpCAM第.代；门体来源包括IMX：的也t实验多肿肿JS!H.舒时肝癌忠希.必利是无法通过手术治疗或术E发发或没神孙效治疗方法有性特怔和抗肿府疗效;it过液式细K仪测敏CAR-T捌胞在血液中的得久性0招募中M11U3WU288IGI13HMftln体来源淋巴消融方案（环破跳帐利n达拉浜）道题期HCCWtMHHCc.H前的惊准条统治疗困或不耐受mHt限制性毒性和最大耐受剂也;通过P（MhtGXR-Trw36ffi*M11(M50t31GHB-GMI-T许二
13、代；俞体初道展期HCC选JK期WUJCH/C任何不良事件的仃分比;息体Jf解率；CK-TMBOWW12未招募NClW5563INKG2DCAR-T(Kl)-025)n体束现包括IICC的篮式实1ifi用J不符合其他治疗的晚期疾病患菁:XKSai最大耐受刎显：不包事件发生“监测：客观烦婚率IO未招募NCTO23952WIGrcJ第二代：自体来“HCCGii治疗JCy诬1手术i科徵术后复发H投例而的油疗方法任何因CAR-T捌1而发土的不良件13完成NCTO2723M2IGra门体来#IICC后线油疗无法通过至术治疗或术后里发Il没有有效的治疗方法CAR泊过X少肿负担对肿一的彩啊.通过Cr或1，丁评估;安全性方血的问区.M发烧和黄Itt未知报精XiM2*Xl6lINKG2D第二代：A体来It6NKC211L包括HOC复发/鹿治性疾机爆柠总生存!和安全状i:姓由肝门动收输送未知MimM11IM(P36I8IGPOQR-T耳II.-21US15(TECAR)第代：n体来再淋巴消融（由SRUS和版达技演）IiccIntiifffr秘通过手术治疗或术后Jl发Il没有有效的治疗方法剂Ia限制件而件包括神经毒件和CRS：反应率（85分或完全）未知撤例NcnBm55ICT1402I.I饵二代；自体来一AH+肝啮投治疗没有可用的治急性治疗方案.总体fH不传剂收眼
