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1、科学学位位硕士研研究生课课程：药物新剂剂型与新新技术讲 稿第一章 绪论论第一节 制药药工业新新药开发发现状第二节 DDDS介绍绍第三节 药物物传递系系统的发发展现状状第四节 211世纪的的新药新新动向第一节 制药药工业新新药开发发现状一、药物物发现和和开发过过程药物发现现是一个个长期、艰艰难和耗耗费极大大的过程程。一个个新药从从概念形形成到上上市销售售一般需需经历如如下阶段段：靶/疾病的的确定、目目标化合合物的确确认/发现、目目标化合合物的优优化、先先导化合合物的选选择和进进一步优优化、供供试药物物的确认认，最后后是临床床试验。在20世世纪900年代后后期，美美国制药药工业每每年用于于药物研研
2、发的全全部费用用超过2200亿亿美元，每每一种新新药从在在实验室室开始研研究到患患者能真真正使用用开发的的平均成成本约为为4-66.5亿亿美元，全全部研发发过程约约14年年。进入入INDD（新药药考察阶阶段的NNCE）淘淘汰率较较高，新新药的高高淘汰率率阻碍了了药物和和卫生保保健事业业的发展展。二、制药药工业面面临的问问题和挑挑战问题：怎怎样使 NCEE 研究究效率最最大化？思路：多多学科整整合里程碑：理性药药物开发发中整合合药动学学、药效效学、毒毒代动力力学的机机遇新概念：“保证可可开发性性”，即将将各专业业整合的的方法三、影响响“开发性性”的因素素1、商业业目的在药物研研发早期期对其进进行
3、商业业化考虑虑和临床床调研（市市场需求求）很重重要。市市场调研研的内容容包括：临床应应用的价价值分析析、潜在在市场、相相似或相相同的已已有产品品。产品品开发过过程中始始终要关关注的问问题包括括：治疗疗策略；剂型方方法；潜潜在的安安全性如如治疗窗窗、潜在在的药物物相互作作用、潜潜在的副副作用。所所有这些些因素都都可以直直接影响响市场的的可行性性分析。2、药物物化学家家的工作作药物化学学一直是是药物发发现的源源头及动动力。药药物研发发早期还还要考虑虑化合物物结构的的新颖性性、合成成路线的的复杂性性、是否否能规模模化生产产、原料料成本、潜潜在的环环境污染染和毒性性问题。3、在动动物模型型上的评评价体
4、外效果果好的化化合物并并不一定定能真正正有用。所所以临床床前的动动物模型型评价变变得非常常重要，在在对候选选药物进进行全面面安全性性评价和和临床试试验前，它它在药理理模型上上的有效效性是决决定是否否继续开开发的关关键因素素。4、药动动学和药药物代谢谢（DMMPK）DMPKK在药物物研发中中的作用用就是要要预测候候选药物物在人体体内的行行为，但但在每个个研发的的不同阶阶段关注注的内容容有所差差异。动动物的药药动学（PPK）参参数被用用于药理理学和安安全性评评价，在在进行真真正临床床研究之之前，在在人体组组织样本本、细胞胞和基因因工程细细胞上的的测定结结果也提提供了非非常庞大大的信息息量。对对DM
5、PPK导向向的开发发性进行行分析，对对发现具具最大成成功可能能的候选选化合物物有非常常好的作作用。5、为药药物产品品制备所所做的准准备药物的固固体状态态、盐形形式、水水溶解度度和剂量量剂型等等问题可可能带来来药物处处方设计计和药物物工程中中药物传传递和稳稳定性问问题，因因此在研研发早期期应该依依据开发发性标准准进行一一个NCCE的物物化性质质研究。此此外，临临床全安安全性评评价（毒毒理学）在在药物研研发中也也具有里里程碑的的作用，必必须评价价NCEE的潜在在遗传毒毒性；急急性、短短期和长长期毒性性。6、开发发性标准准的标志志药物研发发中的保保证可开开发性（eensuurinng ddeveel
6、oppabiilitty）概概念代表表所有参参与专业业的整合合，后者者对药物物开发的的效率、成成功率和和时间表表有影响响。这些些多功能能化、交交叉平行行以及发发展中的的科学技技术研究究活动的的组合对对药物研研发机构构的管理理是一种种挑战。第二节 药物物传递系系统（DDDS）产生背景景：DDS（DDrugg Deelivveryy Syysteem）：药物传传递系统统。60年代代生物药药剂学和和药物动动力学的的崛起为为新剂型型的开发发研究提提供了科科学依据据。DDS的的概念出出现在220世纪纪70年年代初，880年代代开始成成为制剂剂研究的的热门课课题。宗旨：最最大限度度发挥疗疗效，最最低限度度
7、地降低低毒副作作用。一、DDDS的概概念以适宜的的剂型和和给药方方式，精精密控制制药物在在体内的的动力学学过程，来来达到选选择性地地把药物物以所期期望的浓浓度传递递到作用用部位、得得到最佳佳治疗效效果为目目的新的的药物给给药技术术称为药药物传递递系统（Drug Delivery System, DDS）。理想的DDDS 应在必必要的时时间内、把把所需浓浓度的药药物、只只输送到到作用部部位。二、DDDS研究究内容1、研究究内容包包含了制制剂新技技术和新新剂型。（1）新新技术：固体分分散技术术；包合合技术；微囊技技术；微微球技术术；纳米米技术；脂质体体技术：大大改改善药物物的吸收收和传递递，提高高
8、药物制制剂生物物利用度度，保证证用药的的安全、有有效、可可靠。（2）新新剂型：与普通通剂型相相比，具具有特定定功能和和优势的的新剂型型：缓控释制制剂；脂脂质体制制剂；微微球（微微囊）制制剂；纳纳米技术术制剂；经皮给给药制剂剂；肺部部给药制制剂；靶靶向制剂剂；中药药制剂现现代化；生物技技术制剂剂；口腔腔速崩片片、速溶溶片；生生物可降降解长时时间缓释释注射剂剂。2、目前前DDSS研究的的主要内内容（1）药药物的治治疗作用用与血药药浓度有有关 保持血药药浓度平平缓控释制制剂（DDDS初初期）（2）当当药物达达到病灶灶部位时时才能发发挥疗效效 靶向制剂剂的研究究，目前前DDSS研究热热点（3）时时辰药
9、理理学研究究指出节节律性变变化的疾疾病 脉冲、择择时给药药、自调调式释药药系统（程程控药物物传递系系统）（4）经经皮传递递系统：非损伤伤性的药药物“静脉输输注”系统。 透皮吸收收制剂：东莨菪菪碱（预预防和治治疗晕动动症）：19774年首首初上市市 硝酸甘油油（19981年年）：治治疗心绞绞痛和充充血性心心衰的二二线治疗疗药物（5）生生物技术术制剂：针对性性质不稳稳定、易易变质、对对酶敏感感、不易易穿透胃胃肠黏膜膜的大分分子药物物进行设设计的传传递系统统。 蛋白多肽肽类药物物，核酸酸类，酶酶类药物物（6）粘粘膜给药药系统:途径：口腔、鼻鼻腔和肺肺部适用于除除注射外外其他途途径给药药困难而而又需发
10、发挥全身身作用的的药物，如如口服难难吸收的的极性药药物、胃胃肠道中中不稳定定的药物物、肝脏脏首过作作用强的的药物、和和蛋白及及多肽类类药物等等。第三节 药物物传递系系统的发发展现状状药物传递递系统经经过近年年来的不不断发展展，有的的DDSS已经进进入实用用化阶段段，下面面介绍几几种200世纪990年代代产业化化的新剂剂型：一、口腔腔速崩片片（速溶溶片）1、定义义:口腔速崩崩片：系系一种在在口腔内内不需水水即能崩崩解或溶溶解的制制剂，在在口腔局局部迅速速崩解，形形成混悬悬液，再再被吞咽咽。是近近年来国国内外市市场上出出现的一一种新型型口服速速释固体体制剂。需需大量辅辅料制备备，一般适适用于剂剂量
11、较小小的药物物。作为为一种新新剂型，在在欧美得得到可观观市场，国国内研制制急剧上上升。在在快节奏奏社会、老老龄化社社会，尤尤其具有有广泛的的应用价价值。2、口腔腔速崩片片，速溶溶片（220022年上市市）品种种： 兰索拉唑唑口腔速速崩片Pevaacidd SooluTTab 口内速释释塔普药品品胃溃疡，十十二指肠肠溃疡，反反流食管管炎和桌桌-艾氏综综合征等等。氯雷他定定口腔速速崩片Alavveltt OTC产产品惠氏过敏性鼻鼻炎和荨荨麻疹。利培酮口口内分散散片Rispperddal Quiickllet 口内速释释强生子公公司强生生-希拉克克精神病急急性发作作。佐米曲普普坦口腔腔速崩片片Zom
12、iig-ZZMT口内速释释西玛（CCimaa）成人急性性偏头痛痛。氯诺昔康康速溶片片Lorccam 口内速释释大正制药药公司慢性风湿湿病，骨骨关节炎炎，腰痛痛，臂痛痛，肩周周炎。还还用于术术后、受受伤或拔拔牙后炎炎症和疼疼痛。利扎曲普普坦口腔腔速崩片片Maxaalt-MLTT 口内速释释默沙东公公司紧急治疗疗偏头痛痛。溴替唑仑仑口腔速速崩片Lenddormmin 口内速释释日本勃林林格殷格格翰短期治疗疗失眠和和麻醉前前给药。3、对口口腔崩解解片的技技术要求求（1）崩崩解时限限：FDDA明确确规定为为1miin；国国内规定定控制在在1miin以内内。崩解解实验方方法应与与口腔内内实际相相符。（2
13、）溶溶出实验验: 限于于难溶性性药物。（3）在在定义中中不涉及及口腔粘粘膜吸收收的描述述。（4）生生物利用用度应与与普通制制剂生物物等效。4、口腔腔速崩片片的制备备方法（1）低低压湿法法压片后后干燥法法：目前前国内最最常用的的压片方方式。（2）粉粉末直接接压片法法（压缩缩成形性性好的辅辅料）：直接压压片法最最大的优优点就是是成本低低，但直直接压片片法受辅辅料的流流动性、可可压性等等影响较较大，对对辅料的的要求较较高，一一般国产产辅料达达不到要要求。（3）冷冷冻干燥燥法（铸铸型片剂剂）：工工艺复杂杂（4）低低压压片片后加湿湿-干燥燥处理（固固态溶液液技术）：工艺复复杂（5）喷喷雾干燥燥法崩解机理
14、理的应用用：口崩片较较多采用用高效崩崩解剂，利利用崩解解剂的毛毛细管作作用或溶溶胀性质质使片剂剂迅速崩崩解。微微晶纤维维素(MMCC)（毛细细管作用用，但溶溶胀性差差）和低低取代羟羟丙基纤纤维素(L-HPCC)（溶溶胀型好好）常联联合使用用；交联联CMCC-Na、CMSS-Na和PVPPP由于于崩解性性能优良良，被称称为超级级崩解剂剂。制备难点点：（1）口口感问题题对于口口崩片来来说至关关重要，主主要影响响因素是是苦味和和沙砾感感。掩味技术术包衣、调调味等（国国内掩味味不太好好）（2）口口崩片的的硬度不不同对崩崩解时间间有着不不同的影影响。压缩技术术辅料的的正确筛筛选，解解决强度度和崩解解时限
15、的的矛盾。二、生物物可降解解长时间间缓释注注射剂1、背景景：19989年年，第一一个多肽肽LHRRH（促促黄体释释放激素素）类似似物-亮亮丙瑞林林的PLLGA长长效注射射微球制制剂上市市。19996年年，销售售额世界界第二！随后，重重组人生生长因子子等几个个品种上上市。国国内（丽丽珠和上上海医工工院合作作开发）。目目前，为为药剂学学界研究究热点之之一。2、生物物可降解解长时间间缓释注注射剂特特点：降低给药药频率，提提高病人人的顺应应性；直直接注射射，使用用方便，不不必像植植入剂经经手术植植入和取取出；长长期保持持较为平平稳的血血药浓度度和组织织药物浓浓度，提提高治疗疗的成功功率，提提高生物物利用度度；生物物相容性性好，安安全性高高，对机机体无损损伤；实实现定位位给药，提提高药效效。3、研究究注射用用微球制制剂时需需要考虑虑的问题题：（1）研研究药物物：必须须是剂量量小，毒毒性小。（2）该该制剂在在皮下注注射后，将将药物平平稳、持持续释放放达数月月甚至数数年。如如果不能能保证
