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1、IntroductionFramework for care BackgroundPain assessmentCause, inferred pain pathophysiology, and syndromesManagement of cancer painOpioid treatment for chronic cancer painRisk managementPrinciples of prescribingDrug selectionDrugs for breakthrough painRoute of administrationPractical considerations
2、 in dosingManagement of side-e ectsNon-opioid and non-traditional analgesic drugsOther treatments for chronic cancer painConclusion病因机制疼痛评估疼痛管理治疗阿片类 医疗管理 用药原则 药物选择 爆发痛 给药途径 滴定 副作用非阿片类辅助药其他方法结论BcDEF介绍癌性疼痛是指由于癌症本身或治疗（手术、化疗、放疗）有关的，以及精神、心理和社会等因素引起的疼痛，发生率约占晚期癌症的70% ，被视为肿瘤患者第5大生命体征，并且作为一种独立的疾病威胁患者的生命uC，不仅
3、对躯体有损伤，在心理上还可产生焦虑、抑郁，带来显著的消极作用，严重影响患者的生活质量，更会加重病情的恶化1F。癌痛本身是能够控制的，并且80容易控制，但由于种种原因，现仍有5080的患者没有得到合理和应有的治疗。C。为此WHO提出应进行有效止痛治疗。达到癌症患者无痛的目标，以改善患者的生活质量I。近年来国际上推出了疼痛治疗新概念，即规范化疼痛治疗（GPM）。强调惟有GPM才能有效提高疼痛的诊疗水平，减少疼痛处理过程中可能出现的并发症。GPM的主要目标是：（1）持续有效地缓解疼痛；（2）避免或减少止痛药物的不良反应；（3）最大限度减轻疼痛及治疗给患者带来的心理及精神负担；（4）最大限度地提高癌症
4、疼痛患者的生活质量E因此研究癌痛的发生机制，寻找新的治疗方法成为当前急需解决的问题。本文就癌痛的发生机制，癌痛治疗的方法和药物选择等方面的研究作一综述。I病因癌痛的原因可归纳为以下几种：（1）直接由癌症本身引起，约占80，如肿瘤压迫骨、神经、内脏、皮肤、软组织等；（2）与癌症治疗有关，手术后疤痕、神经损伤、化疗后黏膜溃烂、栓塞性静脉炎、病理性骨折等，放疗后局部纤维化、软组织缺血坏死等；（3）与癌症相关的，但不是癌症直接引起的，如长期卧床引起的褥疮、肌肉萎缩等；（4）与癌症本身无关，而是由其并发症引起的，如继发糖尿病引起的神经病变和骨关节炎等；另外，长期得不到有效镇痛的人群，容易出现因疼痛导致的
5、、与神经病理性疼痛有关的交感神经功能紊乱，痛阈降低，对痛觉敏感。C机制 癌痛的基础研究认为癌痛可能与肿瘤细胞、炎症细胞产生的致痛物质，破骨细胞的持续活化，以及肿瘤生长引起的神经压迫与损伤有关1。恶性肿瘤细胞及肿瘤周围组织可以分泌前列腺素(PGs)、各类细胞因子、ATP、内皮素(ET-1)、神经生长因子(NGF)、IL-I和肿瘤坏死因子(TNF-d)等，通过各自的受体激活伤害性感受器，从而导致痛觉过敏。而NGF参与癌痛过程又与多种分子和蛋白有关，包括神经肽(如P物质和降钙素基因相关肽(CGRP)等)、受体(如缓激肽受体)、离子通道(如P2X3，SIC-3，部分钠通道，电压门控钠离子通道Nav1.
6、8等)、激活转录因子(ATF3)、趋化因子Fractalkine受体l(CX3CRl)等。这些因素的协同作用，会导致疼痛信号被放大，参与了癌痛的发生发展过程。B。炎症细胞在侵入肿瘤组织时释放H+，肿瘤细胞的高代谢和缺氧造成代谢产物堆积，酸性代谢产物聚集的酸化环境，刺激痛觉感受器；破骨细胞在酸化环境下的大量激活造成了骨质破坏3。胶质细胞研究表明，胶质细胞(星型胶质细胞和小胶质细胞)的激活参与了炎性疼痛和神经病理性疼痛的形成和维持；神经病理性疼痛易形成吗啡耐受，也可能与吗啡长期作用抑制胶质细胞受体表达有关。应用米诺环素选择性抑制小胶质细胞活性，可提高癌痛小鼠的痛阈，减轻骨癌痛。提示胶质细胞可能成为
7、癌痛、尤其是神经病理性疼痛治疗的新靶点。B这些发现将有助于针对疼痛治疗的设计及针对疼痛机制的新药的研制。肿瘤细胞的膨胀性生长，压迫局部组织，局部组织压力增加，从而压迫了支配该部位神经末梢或阻塞肠管及淋巴管，引起疼痛。浸润性生长则侵犯神经和血管及肠管导致疼痛，手术及放疗亦可造成新的疼痛区域。C疼痛评估疼痛评估是成功控制疼痛的第一步，规范化用药的前提和基础。临床上有多种分级方法。1、疼痛强度数字分级法(NRS法) 0级为无痛：无疼痛感觉；13级为轻度疼痛：可以忍受的轻微疼痛，轻度影响睡眠；46级为中度疼痛：疼痛感觉较重，对睡眠影响较大，有疼痛表情；710级为重度疼痛：疼痛感觉较重，难以忍受，严重影
8、响睡眠，伴有明显的痛苦表情。2、简易疼痛程度分级法(VRS法) 也称口述分级评分法。0级：无痛；l级(轻度疼痛)：虽有疼痛，但可忍受，能正常生活，睡眠不受干扰；2级(中度疼痛)：疼痛明显，要求服用止痛药，睡眠受到干扰；3级(重度疼痛)：剧痛，无法忍受，严重影响正常生活和睡眠，必须依赖吗啡类镇痛药。3、视觉模拟法(VAS法) 也称划线法或直观模拟量表，面部表情疼痛表等，也是临床上常用的方法，施行也较简单。C世界多个癌痛指南均强调癌痛评估和再评估的重要性。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南建议采用数字分级法(NRS)对疼痛做出量化的评估。对于未控制的疼痛的后续治疗，强调再评估对于治疗的指导作用。
9、未能正确评估癌痛是无法有效控制癌痛的最主要障碍之一。疼痛的严重程度，将主要决定三阶梯止痛的起始阶梯和止痛药物选择，也预示癌痛管理的难易。B治疗控制癌痛的治疗方法分为四大类：一是病因治疗；二是镇痛药物治疗；三是非药物治疗；四是“三阶梯外” 治疗。根据患者具体情况，合理地、 有计划地综合应用有效止痛治疗手段，不仅能最大限度缓解癌症患者的痛苦症状，而且还能避免不良反应，从而改善患者的生活质量。E阿片类癌症患者多为难以忍受的重度疼痛、中重度疼痛，在其治疗中阿片类药具有无可替代的地位。阿片类常用药物如下：(1)吗啡：WHO强烈推荐使用吗啡控制中、重度疼痛。吗啡可使85重度慢性疼痛得以缓解，其优点为用药量
10、小、止痛效果确切且副作用小。口服吗啡控释片的作用时间可长达12小时，患者的疼痛得到控制后，其48小时内的吗啡用量趋于稳定，此时可以转换为缓释吗啡剂型。硫酸吗啡24小时控释胶囊的主要特点是作用持续24小时，每日给药1次即可。此外，吗啡也是处理爆发痛的解救用药，或可联合非阿片类药物及介入疗法治疗爆发痛。(2)羟考酮：羟考酮是类似吗啡的一种强阿片类镇痛药，为受体特异性配体，伴有部分受体激动剂特性，没有封顶效应。它的生物利用度60，比吗啡更高，镇痛效果为同等剂量吗啡的1.5倍。该药具有即释和控释方式，32既时释放、68缓慢释放，既能快速起效，又能持续平稳镇痛，易于滴定，毒副反应轻，但在疗效方面目前尚无
11、证据表明其高于硫酸吗啡。(3)芬太尼：是一种人工合成的强阿片类药物，制成贴剂，通过皮肤吸收，毒副反应比吗啡轻，芬太尼贴剂使用1224小时后可达到稳定的血药浓度，在此后保持相对稳定至72小时。芬太尼的释放量与贴剂的药物含量和贴剂的表面积成正比。2009版美国NCCN疼痛指南在解释中特别注明芬太尼只能用于已使用过阿片类药物的患者，故不作为首选。芬太尼粘膜贴片 经口腔粘膜用药，起效时间为515分钟，作用时间大约为2小时。这是治疗爆发性疼痛的一种新方法，但价格昂贵。(4)氢吗啡酮：氢吗啡酮是半合成强阿片类镇痛药，止痛作用强度是吗啡的5715倍。其缓释剂型比起即释剂型作用更持续，峰浓度更低，血药浓度变化
12、更小，镇痛效果确切，已经为国外重点推荐使用。其缓释剂型采用了OROS（口服缓释渗透治疗系统)技术，持续24小时镇痛，减少了每日多次服药的不便，更好镇痛的同时也提高了患者的生活质量。(5)美沙酮：是一种典型的受体激动剂，其镇痛效力与吗啡相等或略强，镇静作用较轻，对呼吸中枢有明显的抑制作用。其口服生物利用度高，起效慢，作用时效长，适用于慢性疼痛。美沙酮可作用于NMDA受体而翻转对吗啡的耐受，而且美沙酮同时激动和受体，具有较好的镇痛效果，不产生代谢产物的聚集。 (6)曲马多：是一种非典型镇痛药，具有多种镇痛机制，包括弱阿片类活性作用和去甲肾上腺素及血清素路径。在中度癌症相关疼痛中镇痛效果肯定，副反应
13、通常比强阿片类药物少，在神经病理性疼痛中也有效。又因为其使用方便，可以通过口服、直肠给药，静脉、皮下注射、肌注等途径给药，同纯阿片类激动剂相比，便秘、呼吸抑制等不良反应较轻，所以临床使用广泛。(7)氢可酮：氢可酮是一种半合成的阿片类药物，特性与可待因相似。其通常被用于缓解中度疼痛，它能通过中心阿片受体作用于中枢神经系统和平滑肌，镇痛效果比吗啡稍强。(8)哌替啶：哌替啶具有止痛效果快、价格便宜等特点，但其止痛作用较弱、维持时间短，且长期使用可能引起神经中毒症状，故不推荐为癌痛药物治疗的首选，只建议急性疼痛的短期使用。H (6)丁丙诺啡：丁丙诺啡透皮贴被允许用于治疗中重度癌痛。随机双盲对照研究已经
14、证实丁丙诺啡透皮贴的效果。但与口服吗啡相比效果孰优孰劣尚不清楚。L 用药原则WHO 三阶梯癌痛治疗方案正是一个在国际上已被广泛接受的癌痛药物治疗方法。只要正确遵循该方案的基本原则，90%的癌痛都能得到很好的控制1。三阶梯镇痛法是根据疼痛的不同程度，单独和（或）联合应用固醇类抗炎药、 弱阿片类和强阿片类药物，配合其他必要的辅助药，按阶梯给药。应用原则如下。E三阶梯用药 按疼痛的轻重选用不同强度的镇痛药，轻度疼痛选择第一阶梯药物，常用药物为对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎镇痛药(NSAID)。中度疼痛选择第二阶梯药物，常用药物为曲马多、可待因等。必要时可联合第一阶梯药物辅助药物。重度疼痛选择第三阶梯药物
15、，吗啡仍为最常用的强阿片类药物，羟考酮、氢吗啡酮的即释和控缓释剂型以及芬太尼透皮贴剂也是很好的选择。必要时可联合第一阶梯药物辅助药物。辅助药物包括抗惊厥类药物、三环类抗抑郁药物、皮质激素等。各种阿片类药物间的疗效无明显优势，之间可互相转换，没有最好的药物而只有最适合某个体的药物。二阶梯治疗被弱化，即在中度疼痛时就开始使用强阿片类药物。B首先无创途径给药 在可能情况下，力争口服给药，尽可能避免创伤性给药途径。这样便于患者长期用药，尤其是对于强阿片类药物（如吗啡片及糖浆等），口服给药时吸收慢，峰值较低，不易产生药物依赖性。按时给药 按时用药指止痛剂应有规律地按规定间隔给予，而不是等患者要求时才给药。一种止痛药必须先经观察能够控制患者的疼痛，下一剂量的给予应在前一剂量的药效消失之前，以维持有效的血药浓度，可减少患者不必要的痛苦及机体的耐受性。有些患者因突发剧痛，可按需给予止痛药解救。个体化给药 是指药物剂量必须根据患者的具体情况决定。患者对麻醉药物的敏感度个体间差异很大，因此阿片类药物无标准剂量。应注意具体患者的实际疗效。止痛药剂量应当根据患者的需要由小到大直至使患者疼痛控制而又无严重不良反应发生的剂量就是合适的剂量。而不应对药量限制过严，导致用药不足。E 注意细节密切观察用药后患者的各种反应，积极治疗癌痛的伴随症状，如失眠、焦虑、恐惧等，预防和减轻镇痛药的毒副反应。C
