细胞因子在免疫治疗中的应用概述

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1、细胞因子在免疫治疗中的应用概述细胞因子一般是由受到刺激的细胞产生，主要为免疫细胞。细胞因子具有高效性，在微 摩尔甚至皮摩尔都可以起作用。单个细胞因子对免疫的作用取决于如下的条件：局部细胞因 子浓度、其受体表达的模式及多个信号通路在免疫应答细胞中的整合。细胞因子作为分子信 使，允许免疫系统细胞彼此通信，以产生对靶抗原的协调，在许多疾病中具有调节和效应功 能，因此细胞因子及其受体可用于免疫治疗。在免疫治疗过程中，细胞因子直接刺激肿瘤部位的免疫效应细胞和基质细胞，增强细胞 毒性。通过对动物肿瘤模型研究，发现细胞因子具有广泛的抗肿瘤活性，已经有很多细胞因 子用于癌症的治疗。获得FDA批准上市的细胞因子

2、药物已有多个，如高剂量的IL-2用于治 疗黑素瘤和肾细胞癌，IFN-a用于III期黑素瘤的辅助治疗。还有更多的细胞因子已经进入 临床试验阶段，如 GM-CSF、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18 和 IL-2。细胞因子作为一种免疫调节剂，可以用于激活免疫疗法、抑制免疫疗法等，包括各种重组、合成和天然的制剂。如白细胞介素类（IL-2、IL-7、IL-12）,趋化因子（CCL3、CCL26、 CXCL7 ）及其它细胞因子（干扰素、粒细胞集落刺激因子）等。在激活免疫疗法中如粒细胞集落刺激因子（G-CSF ）可以刺激外周血干细胞（从病人血液中提取）产生淋 巴细胞，经过体外与肿瘤抗原共培养后，

3、再输回到病人体内，并结合刺激性的细胞因子以增 强免疫效应，这样的细胞就可以摧毁携带相同抗原的肿瘤细胞，从而达到治疗的效果。白细胞介素-2可以与抗CD3和同种异体反应性细胞融合，生成过继T细胞。这种细胞 可以转移到患者体内，可以进一步提高IL-2的抗癌活性。白细胞介素-7和白细胞介素-2可 以用来恢复免疫功能缺陷患者的免疫系统，这一研究已经进如临床试验阶段。在抑制免疫疗法中主要抑制自体免疫疾病中的异常免疫反应，或者降低正常免疫反应以阻止细胞或者器官 移植中的排斥反应。如免疫抑制药物、免疫耐受、过敏治疗等。接下来，我们将分别介绍一些在免疫治疗中经常用到的细胞因子的特性。 白细胞介素 1(IL-1)

4、：白细胞介素1 (IL-1)是一种多效细胞因子，涉及皮质的炎症反应、细胞生长和组织修 复。IL1超家族有11个成员，如IL1A、IL1B、IL1Ra、IL-18等。IL-1是一些癌症的药物靶 点，也用于细胞治疗。在细胞免疫治疗方面,IL-1可体外刺激CD4+T细胞的增殖，诱导IL-2的产生，共刺激CD8+/IL1R+T细胞活化，并刺激成熟的B细胞增殖和免疫球蛋白的分泌。当IL-1a与IFN-y和激活性CD3单抗合用时，可以明显提高CIK的细胞毒作用。白细胞介素2 (IL-2 ):白细胞介素2也称为T细胞生长因子，由T细胞响应于抗原或有丝分裂刺激产生，广 泛应用于促进T细胞和NK细胞的活化和增殖

5、。IL-2能够刺激NK细胞增殖、增加细胞毒作 用并刺激NK细胞分泌多种细胞因子。但是进一步的研究发现,IL-2可以引起T细胞过度分化和诱导活化的T细胞凋亡，还可以激活CD4+ FoxP3 Treg调节细胞，进而抑制T细胞的活化和肿瘤杀伤活性，因此认为 IL-2属于T细胞调节因子而不单单是激活因子所以现在有的研究已经用IL-7 IL-15 JL-21 来代替IL-2 了。Development of Teg cellsProllferadlon of effector T and B cells浮t旬打厂T cdteCllINK cellsB CellsHK WkTC或sDIF仙ntlatlon

6、 and proltFefatlon of NK 诃国Promote the CTL functionT-cell-mediated autoimmune andjnflamrrwtarylinked $ewBcombin immuriDddlclency白细胞介素7（ IL-7）:白细胞介素7属于造血生长因子，由骨髓和胸腺中的基质细胞分泌，与白细胞介素2 共用YC受体亚单位，刺激淋巴祖细胞的增殖。IL-7可以为Naive T细胞和记忆T细胞提供 持续的刺激信号。如上所述,IL-7在激活CD8+T细胞过程中，不会激活CD4+ FoxP3+ Treg 细胞。在临床上,IL-7还可以应用于化疗或造

7、血干细胞移植后 T细胞数量的恢复。并且IL-7 在B细胞成熟的某些阶段具有重要作用，可以影响其增殖。IL-7还可以作为肠粘膜淋巴细 胞的调节因子。Megakaryocyte rwtiotlcfiiParticipate in early hemtatopoiesisSupportsTr B and NKcell survival and develqjrnentVDJ reorganizatioriAllerglr 总utolmmiLin 电 disesPsorftagkIDcndrltk CallsFltnoblMsKeratinocytcsMacrcfplh*gesMonocytesIB

8、SIIeIL-7RReceptorS1L 7 R y=c-0 Cdl&3切听知 NKCelhTCfells白细胞介素 15（IL-15）：白细胞介素15与白细胞介素2具有相似的结构，共用yc受体亚单位，属于具有4个a-helix螺旋束家族（其它的如 IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，G-CSF 和 GM-CSF）IL-15 调节T和NK细胞的激活和增殖JL-15在先天免疫系统中主要是杀死病毒感染的细胞。同时IL-15可活化NKT细胞和YT细胞。在免疫细胞治疗中,IL-15不会引起活化的T细胞凋亡，激活CD8+效应T细胞JL-15维持记忆性T细胞存活从而对长期抗肿瘤活性中起重要作用。Mon

9、ocytesCell 刃uw辟KeratlnocytesYDendritic CellsPromote Hi2 cell differ门舸和nT ll KtivatlonProrncite NK cell dlfterentiation and proliferationFibrubldstsAutoimmune diseasesDZwe asciatlonIL45InflammationNKT曲怯Celt targetshlK CellsTCells白细胞介素21（IL-21）:白细胞介素21同样属于白细胞介素2家族，共用yc受体亚单位，对免疫系统的细胞 有很强的调节作用，可以在其靶细胞中诱

10、导细胞分裂、增殖。在细胞免疫治疗中,IL-21可以促进CD4+和CD8+ T细胞的增殖，增强CD8+ T细胞和NK细胞的细胞毒性，不会因活化造成细胞凋亡。IL-21会优先扩增“年轻态的CD27+CD28+的CD8+ T细胞这类细胞具有更强的细胞毒性。当然JL-21也不会引起Treg的扩增，因此，IL-21在细胞免疫治疗中的应用越来越广泛。Stimuliate lhe prtriifier故tan of MK cell$ Md CTLcytDtiwicityFunctiamCell sourcesNKT CellsinhiblUixi of iFNv-induced 1M cell dilfer

11、enuationRh-etimatoid arthritisIL-21B CellsIL-21R ReceptorMacrophacics血泊tlnoc/t国Dendritic Gls白细胞介素4（ IL-4）:白细胞介素4激活活化的B细胞和T细胞增殖，调节淋巴细胞和单核细胞上Fc受体的 表达。IL-4诱导Th1细胞向Th2细胞转化。IL-4刺激Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 和IL-13IL-4通过抑制巨噬细胞的生长，从而引导单核细胞向DC方向分化。培养体系中 不加IL-4时单核细胞将分化为巨噬细胞。IL-4在调节体液免疫和适应性免疫中起关键作用, 诱导B细胞抗体类别

12、转换向IgE，上调MHC II类分子的产生IL-4和GM-CSF共同作用 可使单核细胞定向分化为未成熟DC，此时的DC具有较强的抗原摄取和加工能力，但抗原 递呈能力较弱，IL-4和TNF-a顺序使用可以促进DC成熟。Survival farfpr for B an日 T cellsInduction of TH2 drffrentlatlon/K毋&r functionspregulatlnr of class II MHC电asgion on B cellsIgE class switchTissue adhesion and InflarmnatlanInflammataiy 日 nd a

13、utoimmune diseasesChronic lymphoqrtk l-eukemia diseasesTh2 cdlNKT cellLdf source Mat cls BdsophilsI EwlnophiilsJB Cells客targetsTCelb IMR type!离也匕也p七总rlL4fi type 1 J白细胞介素12 (IL-12 ):白细胞介素12作用于活化的T和NK细胞具有广泛的生物活性通过转录蛋白STAT4 的活化剂介导来对淋巴细胞产生作用。IL-12是IFN-y的T细胞非依赖性诱导所必需的，对 于Th1和Th2细胞的分化有重要作用。IL12B与IL23A结合形成

14、IL-23白介素，具有先天 和适应性免疫功能。IL-12属于药物靶点。在细胞免疫治疗中JL-12促进CD4+ T细胞分化为CD4+ Th1 T细胞，曾强CD8+ CTLs 细胞活性o IL-12的治疗效果与其剂量、作用时间以及其它相互作用的细胞因子等有关，通 过多种机制促进免疫细胞的肿瘤杀伤活性。在小鼠抗黑色素瘤模型中，高剂量的IL-12通过 NK细胞起作用，而低剂量的IL-12则通过NKT起至I肿瘤杀伤作用。BCdlsCytotoxicityDendritic CellsIMuce THl-rell differentiationActive NK cellsNutrophils忖恥 ir口

15、 phagesMelariDc/tesIL-12RbiReceptorIL-lMhaNK CellsCell tarotsT Celli白细胞介素18 (IL-18 ):白细胞介素18也称为干扰素-丫诱导因子，属于促炎细胞因子，由巨噬细胞和其他细胞 产生。IL-18能够刺激NK细胞和CD8+ T细胞分泌IFN-丫，增强NK细胞与CD8+ T细胞 的细胞毒作用IL-18还可以活化巨噬细胞，促进Thl CD4+ T细胞的发育，促进淋巴细胞表达FasL等功能。IL-18可为过敏性疾病提供潜在的治疗靶点。此外,IL-1 & IL-12和IL-15协同作用可以维持自身免疫疾病中的Thl应答和单核因子生成。卩吕市cipate In Thl differentiationDendritic CellsInduced IFN-yKer 甜ncicytesKupffer Cells临 匸 ropiiagESAutoimmune IgsesOsteoblastsInflarnmatioriCFidmdr&cytesRbie