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1、阿斯匹林的制备一、 实验目的:1了解阿司匹林制备的反应原理和实验方法。2通过阿司匹林制备实验,初步熟悉有机化合物的分离、提纯等方法。3巩固称量、溶解、加热、结晶、洗涤、重结晶等基本操作。 二、实验原理水杨酸分子中含羟基(OH)、羧基(COOH),具有双官能团。本实验采用以强酸为硫酸1为催化剂,以乙酐为乙酰化试剂,与水杨酸的酚羟基发生酰化作用形成酯。反应如下:M=138.12 M=102.09 M=180.15引入酰基的试剂叫酰化试剂,常用的乙酰化试剂有乙酰氯、乙酐、冰乙酸。本实验选用经济合理而反应较快的乙酐作酰化剂。COOH副反应有:O COOH COOH CO + OH OH OH 水杨酰水
2、杨酸OCOCH3COOHCOOHOCOCH3H+ COOH HO COO + 乙酰水杨酰水杨酸制备的粗产品不纯,除上面两副产品外,可能还有没有反应的水杨酸等杂质。本实验用FeCl3检查产品的纯度,此外还可采用测定熔点的方法检测纯度。杂质中有未反应完酚羟基,遇FeCl3呈紫蓝色。如果在产品中加入一定量的FeCl3,无颜色变化,则认为纯度基本达到要求。利用阿斯匹林的钠盐溶于水来分离少量不溶性聚合物。三、实验试剂水杨酸2.00g(0.015mol),乙酸酐5mL(0.053mol),饱和NaHCO3(aq),4mol/L盐酸,浓流酸,冰块,95%乙醇,蒸馏水,1%FeCl3 。四、实验仪器150mL
3、锥形瓶,5mL吸量管(干燥,附洗耳球),100mL、250mL、500mL烧杯各一只,加热器,橡胶塞,温度计,玻棒,布氏漏斗,表面皿,药匙, 50mL量筒,烘箱。五、实验步骤及注意事项实验步骤实验注意事项、实验改进一乙酰水杨酸制备(1)称取水杨酸1.98g于锥形瓶(150mL);在通风条件下用吸量管取乙酸酐5mL,加入锥形瓶,滴入5滴浓流酸,摇动使固体全部溶解,盖上带玻璃管的胶塞,在事先预热的水浴中加热约10-15min2水浴装置:500mL烧杯中加100mL水、沸石,用温度计控制85-90。(2)取出锥形瓶,将液体转移至250mL烧杯并冷却至室温(可能会没有晶析出)。加入50mL水,同时剧烈
4、搅拌;冰水中冷却10min,晶体完全析出。(3)抽滤。冷水洗涤几次,尽量抽干,固体转移至表面皿,风干。(1)若用3mL可减少副反应发生,易于晶体析出,提高产率。n(水杨酸) :n(乙酸酐)=1:23较为合适。浓硫酸作用在于破坏水杨酸分子内氢键,降低反应温度(150-160)到8590发生,避免高温副反应发生,提高产品纯度、产率。浓硫酸用量要控制(V0.2mL)。附乙酰水杨酸分解温度:126-135水杨酸与乙酐混合后没有及时加硫酸并加热,会发生较多副反应。(2)该步搅拌要激烈,否则会析出块状物体,影响后续实验。(3)准备干燥、干净的抽滤瓶,用母液洗烧杯二至三次,尽量将固体都转移至漏斗。二乙酰水杨
5、酸提纯(1)粗产品置于100mL烧杯中缓慢加入饱和NaHCO3溶液,产生大量气体,固体大部分溶解。共加入约5mL 饱和NaHCO3(aq)搅拌至无气体产生。(2)用干净的抽滤瓶抽滤,用5-10mL水洗(可先转移溶液,后洗)。将滤液和洗涤液合并并转移至100mL烧杯中,缓缓加入15mL 4mol/L的盐酸。边加边搅拌,有大量气泡产生。(3)用冰水冷却10min后抽滤,2-3mL冷水洗涤几次,抽干。干燥。称量。(4)产品纯度检验:取几粒结晶,加5mL水,滴加1%FeCl3溶液。检验纯度。(1)饱和NaHCO3溶液溶解乙酰水杨酸,不溶解水杨酸聚合物,以此提纯乙酰水杨酸。(2)加入盐酸要滴加,加入过快
6、会导致析出过大的晶粒影响干燥。(3)干燥步骤未取得较好方法,烘箱中801h以上会烧焦,本次用55min。产品秤量:1.57g,理论:2.58g。产率60.85%(4)为增加水杨酸和乙酰水杨酸在水中溶解度,可加入乙醇少许。注释:1、参考数据:名 称分子量m.p.或b.p.水醇醚水杨酸138158(s)微易易醋酐102.09139.35(l)易溶乙酰水杨酸180.17135(s)溶、热溶微2、注意事项1)、实验在通风橱中进行,因为乙酸酐具有强烈刺激性,并注意不要粘在皮肤上。2)、仪器要全部干燥,药品也要实现经干燥处理。3)、醋酐要使用新蒸馏的,收集139140的馏分。长时间放置的乙酸酐遇空气中的水
7、,容易分解成乙酸。4)、要按照书上的顺序加样。否则,如果先加水杨酸和浓硫酸,水杨酸就会被氧化。5)、水杨酸和乙酸酐最好的比例为1:2或1:36)、本实验中要注意控制好温度(8590),否则温度过高将增加副产物的生成,如水杨酰水杨酸、乙酰水杨酰水杨酸、乙酰水杨酸酐等。7)、 将反应液转移到水中时,要充分搅拌,将大的固体颗粒搅碎,以防重结晶时不易溶解。3、思考题1、反应容器为什么要干燥无水? 以防止乙酸酐水解转化成乙酸2、为什么用乙酸酐而不用乙酸? 不可以。由于酚存在共轭体系,氧原子上的 电子云向苯环移动,使羟基氧上的电子云密度 降低,导致酚羟基亲核能力较弱,进攻乙酸羰基碳的能力较弱,所以反应很难
8、发 生。 3、加入浓硫酸的目的是什么? 浓硫酸作为催化剂。 水杨酸形成分子内氢键,阻碍酚羟基酰化作用。水杨酸与酸酐直接作用须加热至150160才能生成乙酰水杨酸, 如果加入浓硫酸(或磷酸),氢键被破坏,酰化作用可在较低温度下进行,同时副产物大大减少。4、本实验中可产生什么副产物?本实验的副产物包括水杨酰水杨酸酯、乙酰水杨酰水杨酸酯、乙酰水杨酸酐和聚合物。5、那么副产物中的高聚物如何出去呢?用NaHCO3溶液。副产物聚合物不能溶于NaHCO3溶液,而乙酰水杨酸中含羧基,能与NaHCO3 溶液反应生成可溶性盐。)6、水杨酸可以在各步纯化过程和产物的重结晶过程中被除去,如何检验水杨酸已被除尽?利用水
9、杨酸属酚类物质可与三氯化铁发生颜色反应的特点,用几粒结晶加入盛有3mL 水的试管中,加入12滴1% FeCl3溶液,观察有无颜色反应(紫色)。实验改进的可能方法-碱催化实验原理M=138.12 M=102.09 M=180.15(碱催化)实验试剂水杨酸1.00g(0.0072mol),0.05gNa2CO3 ,乙酸酐0.9mL(0.0095mol),浓盐酸,冰块。实验仪器15150mm试管, 100mL、 250mL烧杯各一只,布氏漏斗,温度计,玻棒,药匙,加热器,烘箱。实验原理M=138.12 M=102.09 M=180.15(碱催化)实验试剂水杨酸1.00g(0.0072mol),0.0
10、5gNa2CO3 ,乙酸酐0.9mL(0.0095mol),浓盐酸,冰块。实验仪器15150mm试管, 100mL、 250mL烧杯各一只,布氏漏斗,吸量管温度计,玻棒,药匙,加热器,烘箱。实验步骤(1)在15150mm干净、干燥试管中加入1.00g水杨酸,0.05gNa2CO3 ,在通风条件下用吸量管量取0.9mL乙酸酐,一并加入。(为使固体都进入试管底部,必须后加乙酸酐)(2)在250mL烧杯水浴加热,控制80-85,至溶解后再加热10min。达到既定温度后固体全部溶解,有气泡生成。事先于100mL烧杯准备12mL冷水,加入4滴盐酸(通风条件下操作,先加水,以免盐酸挥发)(3)趁热将试管中
11、反应物倒入上述烧杯(操作须迅速,以免固体残留试管,冷水无法洗出,影响产率) ,冰水浴10min,至晶体完全析出,抽滤,冷水(每次2-3mL) 洗两次,压干。(4)95干燥50min (干燥条件需改进),称量产品m=1.04g备注:碱催化方案乙酰水杨酸产率比酸催化方案高,理论产量1.3g,产率达80%。生产中相关的实验改进:阿司匹林:老产品期待新工艺新合成法集中于改进水杨酸和醋酐的反应过程 阿司匹林是最重要的解热镇痛药之一。目前,全世界阿司匹林原料药产量已达5万吨左右,年产片剂1000多亿片。多年来,阿司匹林一直是我国解热镇痛药的支柱产品之一,年产量达1万多吨;也是我国医药原料药出口的大宗产品,
12、2005年的出口量为7522吨,出口金额达到2055万美元。经过几十年的生产实践,阿司匹林的生产已经形成了一套十分成熟的工艺:以苯酚为原料,经过和二氧化碳的羧化反应,生成水杨酸,升华后得到升华水杨酸,再采用醋酐醋酸法,将水杨酸和醋酐进行酰化反应,最终得到乙酰水杨酸,即阿司匹林。多年来,这条生产工艺基本没有什么变化。由于该工艺不复杂,收率、成本等也较为理想,国内外生产企业几十年来基本都按照这条工艺路线进行生产,国内外科研机构、生产厂商对其进一步深入研究的工作做得不多,这方面的专利以及研究论文也较为少见。进入21世纪后,在新的形势下,由于对绿色、环保、节能等的重视程度提高,业界对阿司匹林几十年来沿
13、用的生产工艺进行了重新审视。近年来,国内外阿司匹林工艺研究渐趋活跃,相关的专利和研究论文经常见到,老产品正在期待工艺创新。在传统的阿司匹林生产中,由水杨酸和醋酐反应生成阿司匹林的过程需要加热,使反应在8090温度下进行,反应时间为两小时左右,耗能较大,成本增加。因而,近几年的研究将重点主要集中在水杨酸和醋酐的反应过程,通过添加不同的催化剂,使得反应更容易进行,时间更短,耗能更少,产品质量更好。对此,国内外都有不少研究结果问世。美国专利局2001年8月公开了HandalVega等人的“阿司匹林工业生产合成方法”的发明专利。该专利提出了一个水杨酸和醋酐合成阿司匹林的新方法:在水杨酸和醋酐反应中按一
14、定比例加入氧化钙或氧化锌,得到一种乙酰水杨酸和醋酸钙或醋酸锌以及最大为2游离水杨酸的混合物。此反应十分快速,属于放热反应,也是一锅反应,且无污染物,不需要排放残渣酸,也不需要任何有机溶剂,产物不需要再结晶。因产物是固体,合成完成后可以马上和普通药物制剂辅料混合压片,制成阿司匹林片。近三四年来,我国一些大专院校、科研单位也对阿司匹林生产工艺进行了深入研究和探索,发表了不少研究论文。肖新荣等人在精细化工中间体杂志上发表文章认为,在水杨酸乙酸酐反应合成阿司匹林中,用一水硫酸氢钠为催化剂,反应时间约为40分钟,反应温度为8090,收率约为86.7。硫酸氢钠为一种价廉易得、使用安全的物质,其催化合成阿司匹林效果较好,因其难溶于有机溶剂,易于分离回收重用。丁健桦等人在东华理工学院学报上撰文提出,以三氯化铝为催化剂用于水杨酸和醋酐合成阿司匹