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1、盐酸莫西沙星理化性质与质量指标1.1盐酸莫西沙星的概况盐酸莫西沙星通用名：盐酸莫西沙星片；商品名：拜复乐（Avelox）；其他名：Bay-12-8039、Avelox、Avalox、Actira、Octegra、Proflox；英文名：Moxifloxacin Hydrochloride Tablets； Moxifloxacin Hydrochloride； （1S, 6S ）-1-Cyclopropyl-7-（2,8-diazabicyclo4.3.0non-8-y1）-6-fluoro-8-methoxy-4-oxo-1,4 -dihydroq uin oli ne-3-carboxyl
2、ic acid hydrochloride；化学名：1-环丙基-7-S,S-2,8-重氮-二环4.3.0 non-8-yl-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢 -4-氧-3-喹啉羧酸氢氯化物；（1S，6S）-1-环丙基-7-（2,8-二氮杂双环4.3.0壬烷-8 基）-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐；分子式：C21H24FN3O4 HCl；分子量：437.9；CAS： 186826-86-8；盐酸莫西沙星是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。用于治 疗社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、泌尿生殖系感染、急性鼻窦炎。疗 效显着，不良反应小。适应症为治疗患有上呼吸
3、道和下呼吸道感染的成人。盐酸莫西沙星是德国拜耳公司研制的超广谱喹诺酮类药物，商品名为“拜复 乐”，1999年9月在德国上市，同年12月在美国获FDA批准上市。2002年销售 额达到3.33亿美元，进入了 2002年世界十大畅销抗生素药物，列第8位。德国 拜耳公司和美国先灵葆雅公司的产品在2006年的世界市场销售额高达8.22亿美 元，在全球畅销处方药排名第129位;2007年世界市场销售额高达10.34亿美元， 比上年增长25.8%； 2008年上半年为5.75亿美元。2002年下半年，莫西沙星在我国上市，由拜耳及北京拜耳医药保健有限公 司进行销售，重点市场是我国大中城市的主要医院。该药200
4、4年进入国家医保 目录后，连续3年出现惊人的增长率：2003年到2007年的复合增长率为 116%，2007年城市样本医院购药金额为2.16亿元，比上年增长了 75.1%； 2008年 上半年为1.62亿元。1.2盐酸莫西沙星的药理作用(1)作用机制莫西沙星是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。莫西沙星在 体外显示出对革兰阳性菌，革兰阴性菌，厌氧菌，抗酸菌，和非典型微生物如支 原体，衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。抗菌作用机制为干扰II、IV拓扑异构酶。 拓扑异构酶是控制DNA拓扑和在DNA复制、修复和转录中的关键酶。其杀菌曲 线表明，莫西沙星是具有浓度依赖性的杀菌活性。最低杀菌浓度
5、和最低抑菌浓度 基本一致。莫西沙星对0内酰胺类和大环内酯类抗生素耐药的细菌亦有效。通过 感染的实验动物模型证实，莫西沙星体内活性高。耐药导致对青霉素类、头抱菌素类、糖肽类、大环内酯类和四环素类耐药的耐药 机制不影响莫西沙星的抗菌活性。莫西沙星和这些抗菌药无交叉耐药性。至今未 发现质粒介导的耐药性的出现。莫西沙星的8-甲氧基部分与8-氢部分相比具有对革兰阳性菌高活性和耐药 突变的低选择性。7位的二氮杂环取代能阻止活性流出，该活性流出为氟喹诺酮 耐药机制。体外试验显示经过多步变异才能缓慢的出现对莫西沙星的耐药性。总 之其耐药率很低(10-7-10-10)。序列的将细菌暴露在低于莫西沙星MIC浓度时
6、只 能使MIC值有少量的增加。其它喹诺酮类之间存在交叉耐药。但是，一些对其 它喹诺酮类耐药的革兰阳性菌和厌氧菌对莫西沙星敏感。对人类肠道菌群的作用通过对两名志愿者服用莫西沙星后的研究观察到下列变化：大肠杆菌，芽抱 杆菌，普通拟杆菌，肠球菌，克雷白杆菌和厌氧菌如：双歧杆菌，真杆菌和消化 链球菌等减少。这些变化在两周内可以恢复正常，未发现艰难梭菌毒素。1.3盐酸莫西沙星的毒理作用致癌、致突变虽然有关莫西沙星致癌作用的常规长期研究尚未完成，但该药进行了基因毒 性体内和体外试验。此外，在大鼠身上进行了对于人类的致癌作用加速试验(诱 发和促进测定)。5株Ames试验中4次为阴性，中国苍鼠卵巢HPRT的突
7、变试验 和大鼠原发肝细胞的UDS试验也均为阴性，而其它喹诺酮类TA102的Ames试验 为阳性。体外试验显示大剂量(33mg/ml)的其它喹诺酮类药物可致中国苍鼠的V79 细胞出现染色体异常，然而，小鼠体内试验核仁测定为阴性结果。此外，体内试 验测定其对小鼠的显性致死测定为阴性。总之，体内试验的结果充分反映了其体 内的基因毒性。在大鼠的诱导和促进测定中未发现莫西沙星致癌的证据。光毒性莫西沙星对光稳定且潜在光毒性很低。体外试验和动物试验显示莫西沙星的 光毒性较其它喹诺酮类药物小。让小鼠口服一些喹诺酮类药物并同时照射紫外 线，显示出可增加紫外线的光致癌作用。莫西沙星的光致癌作用的研究尚未进行，在志
8、愿者的I期试验中证实莫西沙 星的光毒性较小。(3) 心电图高浓度的莫西沙星对延迟调整心脏钾离子流有抑制作用，因此导致QT间期 延长。给狗口服大于90mg/kg莫西沙星进行毒理研究，导致血药浓度大于 16mg/L，引起QT间期延长，但未发现有心律失常出现。但是累积静脉给药高于 50倍人的给药剂量(300mg/kg),可导致血药浓度200mg/L高于静脉给药治疗浓 度的30倍)，并观察到可逆转、非严重的室性心律失常。关节毒性众所周知，喹诺酮类可以造成未成年试验动物的承重关节软骨的病变。可造 成幼年狗的关节毒性的最小口服莫西沙星剂量是推荐最大治疗剂量(400mg/50kg 人体重)的4倍，其血药浓度
9、为推荐治疗剂量时血药浓度的23倍。生殖毒性用大鼠、兔和猴子进行的生殖研究表明，莫西沙星可以通过胎盘。对大鼠(os 和iv)和猴子(os)的试验表明，给予莫西沙星后没有致畸作用和对生殖力的影响证 据。兔静脉给药200mg/kg可观察到骨骼畸形。该研究结果与已知的喹诺酮对骨 骼发育的影响一致。血浆药物浓度在治疗浓度范围内，猴子和兔的流产发生率增 多。在大鼠身上，当口服剂量为按千克体重计算使血药浓度在人治疗剂量范围内 所推荐的最大药物剂量的63倍时，会出现幼鼠体重减少、出生前体重减轻增加、 轻度延长孕期和增加一些雌性和雄性大鼠的生殖能力等现象。1.4盐酸莫西沙星的药代动力学莫西沙星口服后可以很快被几
10、乎完全吸收。绝对生物利用度总计约91%。在 501200mg单次剂量和每日600mg连服10天的药代动力学显示出呈线性关系。 3天内达稳态。口服400mg后0.54小时达到峰值3.1mg/L。每日一次400mg 口服后达到稳态时其峰浓度和谷浓度分别为3.2mg/L和0.6mg/L。给予莫西沙星 同时进食能稍延长达峰时间约2小时并减少峰浓度约16%。吸收范围不变。由于 AUC/MIC主要是预测喹诺酮的抗菌效果，该影响与临床无关，因此，莫西沙星给 药不受进食影响。单剂量静脉给药400mg, 1小时后血药浓度达峰约为4.1mg/L，与口服相比 平均增加26%。药物暴露的药时曲线下面积约为39mgh/
11、L，与绝对生物利用度约 为91%的口服(35mgh/L)相比略高。多剂量静脉给药(1小时输液)，每日400mg给 药稳态波峰波谷浓度分别为4.1至5.9及0.43至0.84mg/L。在给药间隔内稳态药 物暴露比首剂约高30%。输液1小时后观测到病人稳态浓度为4.4mg/L。分布莫西沙星可以很快分布到血管外间隙。该药的药时曲线下面积(AUC)高(6mgh/L)，稳态时表观分布容积Vss接近21/kg。唾液中药物浓度比血药浓度高。 在0.02-2mg/L范围的体外和体内试验表明，无论药物浓度如何，蛋白结合率约 为45%，莫西沙星主要与血浆白蛋白结合，由于蛋白结合率低，游离峰浓度10 倍 MIC。莫
12、西沙星在下列组织中达到高浓度：如肺(肺泡液，肺泡巨噬细胞，支气管 组织)，窦(筛窦，上颌窦，鼻息肉)和炎症损伤(斑蝥疱疹液)，其药物浓度超过血 药浓度。组织间液的有很高的游离药物浓度(唾液、肌肉内、皮下)。代谢莫西沙星经过第二阶段的生物转化后通过肾脏和胆汁/粪便以原形和硫化物 (M1)和葡萄糖醛酸盐(M2啲形式排出。M1和M2只是在人体内的相关代谢产物， 均无微生物活性。在体外试验及I期临床试验中显示，莫西沙星在第一阶段生物 转化包括细胞色素P450酶的代谢产物与其它药物无相互作用。代谢产物M1和 M2的血浆浓度比母药低，并与给药途径无关。对代谢物进行了充分的临床前研究， 排除了代谢物与安全、
13、耐受的关系。(3)排出莫西沙星从血浆和唾液中被排出的平均半衰期为12小时。口服400mg药物 后的平均总体表现清除率为179246ml/min。肾清除率为2453ml/min，提示 肾脏通过肾小管能部分重吸收该药。同时服用雷尼替丁和普鲁苯辛不影响药物通 过肾脏排泄。莫西沙星的原形和第二阶段的代谢产物在达到平衡后几乎能完全回 收，回收率为9698%,且与给药途径无关，没有发生氧化代谢的迹象。老年莫西沙星的药代动力学不受年龄影响。(5)性别男性和女性受试者莫西沙星的药代动力学参数(AUC, Cmax)相差33%。该AUC 及Cmax的差别可归因于体重不同而不是性别。因此药物吸收不受性别影响，该 差
14、别无临床意义。种族差异对高加索人种、日本人、黑人及其它种族进行了可能存在的种族差异实验。 药代动力学实验表明无临床相关的各族差异。(7)儿童未对儿童患者进行莫西沙星药代动力学研究。(8)肾损害肾功能受损的病人的莫西沙星药代动力学无明显改变(包括肌酐清除率 v30ml/min/1.73m2),尚无肾透析病人的经验。肝损害肝功能受损的病人(Child Pugh A to C)与健康志愿者或肝功能正常的患者血浆 药物浓度在临床上无明显差别。1.5盐酸莫西沙星的适应症与用法用量莫西沙星的适应症为治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人仑18岁)，如: 急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎，以及皮
15、肤和软组织感染。剂量范围：任何适应症均推荐一次400mg(1片)，一日1次。成年人服用方法片剂用一杯水送下，服用时间不受饮食影响。治疗时间：治疗时间应根据症状的严重程度或临床反应决定。治疗上呼吸道 和下呼吸道感染时可按照下列方法：慢性气管炎急性发作：5天；社区获得性肺炎：10天；急性窦炎：7天；治疗皮肤和软组织感染的推荐治疗时间为7天。莫西沙星400mg片剂在临床试验中最多用过14天疗程。老年人老年人不必调整用药剂量。(3)儿童儿童和青少年禁用。肝损伤肝功能损伤的患者不必调整莫西沙星的剂量。(5)肾功能异常任何程度的肾功能受损的病人均不必调整莫西沙星的剂量(包括肌酐清除率30ml/mi n/1.73m2）。目前缺乏透析病人的药代动力学数据。（6）种族间差别不同种族间不必调整药物剂量。关于过量的研究资料非常有限，单次最大剂量800mg和每日600mg多次口 服，连用10天在健康志愿者身上未发现有任何明确不良反应。一但服用过量莫 西沙星时，应根据患者状况采取适当支持措施。1.6 使用盐酸莫西沙星的不良反应在莫西沙星的临床试验中，绝大多数的不良反应为轻中度（大于90%），由于 不良反应导致不能使用莫西沙星治疗的病人为3.6%。根据莫西沙星的临床试验 总结出的常见不良反应（其相关程度分为很可能、可能和无法评估）列表如下：表1.1盐酸莫西沙星临床试验总结出的常见不良
