《非甾体抗炎药》由会员分享，可在线阅读，更多相关《非甾体抗炎药（18页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、目录前言11 非甾体类抗炎药物作用的机制 11.1 对环氧化酶及其同工酶的抑制作用 11.2 对脂氧化酶的抑制作用 21.3 对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用 22 NSAIDs 的研发历程 22.1 非选择性 COX 抑制剂 22.2 COX-2 抑制剂 32.3 5-LOX 键酶 42.4 新型 NSAIDs43 传统 NSAIDs 及存在的问题 43. 1 传统 NSAIDs 大致可分为以下几类 43. 2 存在的问题 53.2.1 胃肠道反应 53.2.2 肾损伤 53.2.3 肝损害 63.2.4 变态反应 63.2.5 其它 64 NSAIDs 的临床研究 64.1 NSA
2、IDs 在肿瘤防治方面的研究 64.1.1 抑制过高表达的 COX-2 74.1.2 诱导肿瘤细胞凋亡 74.2 NSAIDs 用于免疫调节 74.3 NSAIDs 用于治疗阿尔茨海默病 74.4 其他 85 新型 NSAIDs 的研究进展 85.1 新型 NSAIDs 的研究 85. 2 研究方向 95. 2. 1罗丁（依托度酸缓释片Etodotac，惠氏立达公司）95. 2. 2西乐葆（塞来昔布celecoxib，辉瑞公司）96 新型药物的研发 107 结语 10 参考文献 11 致谢 14非甾体抗炎药物的研究进展摘要:阿司匹林类的非甾体类抗炎药是治疗关节炎和风湿病的主要药物，其作用机制系
3、通过抑制环氧化酶(cox )而减少前列腺素合成。已发现 COX-1 和 COX-2 为同功酶，并认为抗炎药物对 COX-1 的抑制与 产生不良反应有关，而对COX-2的抑制则带来治疗效果。因此，国外 已研制出新的选择性 cox-2 抑制剂。由于传统的非甾体抗炎药选择性较差，副作用明显，临床应用受 到很大限制。近年来，随着人们对炎症机制认识的不断深入及分子生物学技术的广泛应用，一些疗效好、副作用小的新型抗炎药相继问世， 应用于临床。本文对 NSAIDs 的作用机制、临床研究、传统的 NSAIDs存在的问题、新药研发等做了详细的阐述。关键词:非甾体类抗炎药物；环氧化酶 CoX-1； 环氧化酶 Co
4、X-2；选择性 CoX-2 抑制剂；塞来昔布PROGRESS IN THE STUDY OFNON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS ABSTRACT: Aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs is the main drug for the treatment of arthritis and rheumatism, the Department of its mechanism to reduce the synthesis of prostaglandins by inhibiting cyclooxy
5、genase (COX). Has been found that COX-1 and COX-2 isoenzyme, and that the anti-inflammatory drugs inhibit the COX-1 and adverse reactions, a treatment effect on the inhibition of COX-2. Therefore, the foreign has developed a new selective COX-2 inhibitors.Obviously due to poor selectivity of the tra
6、ditional non-steroidal anti-inflammatory drugs, side effects, clinical application is very limited. In recent years, with the wide application of the continuous deepening and molecular biology techniques, the understanding of inflammatory mechanisms, efficacy, side effects of new anti-inflammatory d
7、rugs have been brought forth for clinical application. The mechanism of action ofNSAIDs, clinical research, the problems of traditional NSAIDs, new drug development in detail.KEY WORDS: Non-steroidal anti-inflammatory drugs;Cyclooxygenase-1 inhibitor；Cyclooxygenase-2 inhibitor；selective COX-2 inhibi
8、tors ;celecoxiba前言非甾体类抗炎药物(non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAID)是指一大类 具有抗炎、止痛和解热作用的非固醇类药物。1899 年，德国拜耳公司发明阿司 匹林，为 NSAID 的第 1 个产品。阿司匹林的问世标志着人类用合成药物抗炎治 疗的开始。其后半个世纪，阿司匹林成为抗炎治疗的主要药物。 本世纪 50 年代 出现的吡唑啉酮类药物如保太松，因其抗炎和止痛作用强曾风行临床 20 余年。 但因其对骨髓和其他系统的严重毒性，近年国外有学者提议为慎用或废弃。 60 年代上市的吲哚乙酸类药物如吲哚美辛，以其强抗炎、止痛和解热作用
9、，以及 价格低廉，至今仍不失为治疗强直性脊柱炎的首选药物和解热药的地位，但因该 药的严重不良反应，特别对胃肠、肝和肾，以及不适于老年人和有胃肠、肝、肾 和心血管并发症者，现已逐渐被 80 年代研制的同类产品舒林酸和阿西美辛替代。 70 年代以来相继推出的以布洛芬为代表的丙酸类药物，以双氯芬酸为代表的苯 乙酸类药物，以吡罗昔康为代表的苯并噻嗪类药物，及以依托芬那酯为代表的芬 酯衍生物类等，均以疗效较好和不良反应较少而在临床上广泛被采用。80 年代 的新产品有舒林酸、阿西美辛和萘丁美酮等。90 年代争相研究和已经或将要上 市的药物主要为选择性环氧化酶-2 抑制剂。1 非甾体类抗炎药物作用的机制1.
10、1 对环氧化酶及其同工酶的抑制作用英国医生 John Vane 在吲哚美辛问世后开始研究其作用机理1。1971 年， 他提出了环氧化酶(cycloxygenase, COX)理论，解释了 NSAIDs的作用机制。目前COX有两种同工酶，即COX-1和COX-2。COX-1在细胞内维持机体 的正常生理功能，它在胃肠、肾脏等正常织诱导产生的前列腺素( PGs )可保护胃 肠黏膜、平衡肾脏血流量。内皮细胞释放的前列腺素有抗血栓作用。各种损伤性 化学、物理和生物因子激活磷脂酶 A 或酰基水解酶水解细胞膜磷脂，生成花四 烯酸，经COX-2催化氧生成PGs引起组织的炎症反应。因此，NSAIDs的抗炎 作用
11、与抑制 COX-2 有关，为新一代 NSAIDs 提供了一个良好的发展方向。NSAIDs 的作用机制主要是通过抑制前列腺素( PGs ) 环氧化酶，阻止花生四 烯酸转化为 PGs 而产生抗炎、止痛和解热作用。现已知环氧化酶有两种同工酶， 即环氧化酶1 ( COX -1 ) 和环氧化酶2 ( COX-2 ) 。 COX-1 为要素性蛋白，它 是维持人体生理需要的要素酶，该酶促进生理需要的 PGs 合成，具有调节外周 血管阻力，维持肾血流量，保护胃黏膜及调节血小板聚集等功能。 COX-2 为诱 导性蛋白，其最显著的特性是无异常刺激极少在细胞中出现，但当单核细胞、巨 噬细胞、纤维母细胞、血管平滑肌或
12、内皮细胞等细胞接触了内毒素、脂多糖、 TNF、IL-1 等致炎因子或细胞因子后，这些细胞经诱导可产生大量的 COX-2， 进而促进组织大量合成致炎性PGs,引起组织的炎症反应。目前多数学者认为对 和C0X-2作用的不同NSAIDs药理作用和不良反应的主要原因巴-4。对C0X-1 的抑制作用越强,导致消化道、肾脏等不良反应就越大；而对 COX-2 的抑制作 用越强，其抗炎、镇痛、效果就越显著。常用ic50来表示抑制酶活性所需的药物 浓度,即抑制50%酶活性所需的药物浓度。人们常将NSAIDs对COX-1和COX-2 的选择性抑制作用强弱用IC50COX-1 / COX-2的比值来表示，该比值越大
13、，表明 其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的不良反应亦越大，反之亦然。吲哚 美辛、阿司匹林、吡罗昔康等对 COX-1 的抑制作用较强，不良反应的发生率较 高；而布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利等对COX- 2有选择 性抑制作用，不良反应较少发生少。1.2 对脂氧化酶的抑制作用花生四烯酸经两种酶代谢，一为 COX，另一为脂氧化酶(lipoxygenase， LOX)。在NSAIDs抑制COX的活性，阻断PGs的生物合成的情况下，LOX催 化的代谢产物白三烯(leurotriens，LTs )的生成将相对增加，LTs亦为一类重要 的致炎物质，目前已知某些NSAIDs对脂氧化酶有较强抑制作用，可减少其代谢 产物白三烯的生成；替美加定等对 COX 和 LOX 有双重抑制作用，有较好的抗 炎镇痛作用。1.3 对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用某些NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷酯酶C以及超氧阴离 子的生成；抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和5-羟色 胺的释放5。2 NSAIDs 的研发历程2.1 非选择性 COX 抑制剂19世纪70年代研究人员发现了花生四烯酸的COX途径。该条通路长期以 来都处于抗炎药物研发的中心地位。 l898 年德国拜耳公司合成
