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1、抗菌药物概论基本概念 化学治疗：对病原微生物（细菌、衣原体、支原体、立克次 体、螺旋体、真菌、病毒）、寄生虫和恶性肿瘤所致疾病的药物治 疗，简称化疗。抗菌药物：对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物，包括天然或 半合成抗生素、人工合成抗菌药 。与抗真菌药、抗病毒药同属抗 微生物药。宿主、抗菌药及病原体三者之间相互作用（略去图表 SDC15604）抗菌谱 ：抗菌范围。广谱：对多数细菌，及衣原体、支原体、立克次体、螺旋体 等病原体有效，如四环素、氯霉素。针对性差，不良反应多见（二 重感染）。窄谱：如异烟肼、青霉素 G。二重感染： 长期应用广谱抗菌药，机体内敏感菌被抑制，不敏感菌 趁机大量繁殖造成新的感染
2、，也称菌群交替症。抗菌活性：药物抑制或杀灭细菌的能力。药敏试验中，测定 MIC、MBC 以评价致病菌对抗菌药的敏感度，值越小，抗菌作用越强。最低抑菌浓度（MIC）药敏试验中抑制培养基中细菌生长的最低药物浓度MIC90表示 抑制 90%细菌生长所需药浓度。最低杀菌浓度（ MBC）药敏试验中杀灭细菌的最低药物浓度。化疗指数（CI）化疗药物半数致死量（LD ）和半数有效量（ED ）的比值，即：50 50CI= LD50/ ED50评价化疗药相对安全性：化疗指数越大，表明疗效越高，毒性 越低，用药越安全。耐药性：指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化疗药物敏感性降低或 消失的现象，可分为固有耐药性和获得耐药
3、性。常见致病菌及引起的主要疾病致病菌引起主要疾病毛囊炎、中耳炎、败血症、心内膜炎葡萄糖球菌革链球菌猩红热、丹毒、咽喉炎、风湿热、心内膜炎、创伤感染肠球菌尿路感染、败血症、心内膜炎氏肺炎双球菌肺炎、上感、中耳炎、脑膜炎、腹膜炎、心内膜炎阳白喉杆菌白喉性破伤风杆菌破伤风菌炭疽杆菌炭疽淋球菌淋病革脑膜炎双球菌流行性脑脊髓膜炎兰伤寒、副伤寒杆菌氏痢疾杆菌阴大肠杆菌性流感杆菌菌绿脓杆菌变形杆菌伤寒、副伤寒细菌性痢疾 胆道感染、泌尿道感染、呼吸道 感染、败血症上感、肺炎、脑膜炎、中耳炎 创伤、烧灼感染、败血症、中 耳炎、脑膜炎食物中毒、泌尿系统感染、胆道感染百日咳百日咳杆菌霍乱弧菌霍乱布鲁氏杆菌布氏杆菌病
4、抗菌药物作用机制示意图（略去图表 SDC15611）1. 抑制细君胞壁粘肽的合成（略去图表 SDC15612）细菌耐药性固有耐药性：是由细菌染色体基因决定的耐药性，如 厌氧菌对氨 基糖苷类药物的耐药、绿脓杆菌（外膜特异性孔蛋白）对氨苄青 霉素的耐药。获得耐药性：由基因突变或通过接合、转导、转化的方式，将耐 药基因在细菌间进行垂直或水平转移而获得的耐药性，如金葡菌对青 霉素的耐药。耐药基因的水平转移接合：性菌毛，质粒或染色质DNA，耐药基因在同一种属或不 同种属传递。转导：噬菌体及其质粒DNA，耐药基因在相同种属细菌间传递。 葡萄球菌和链球菌转化：裸DNA,耐药基因仅在同株细菌间传递。获得性耐药
5、的产生机制 产生灭活酶（1）水解酶：0 -内酰胺酶。如葡萄糖球菌对0 -内酰胺 类抗生素的耐药。（ 2）合成酶（钝化酶）：乙酰化酶、磷酸化酶、腺苷化 酶等。如庆大霉素乙酰基转移酶将乙酰基结合到庆大霉素的氨基 上。 改变靶蛋白（ 1 ）改变结构如： RFP 耐药菌的 RDA 多聚酶0 -亚基结构发生改变而对RFP 耐药。（ 2 ）增加靶蛋白数量如：金葡菌对甲氧西林的耐药。（ 3）生成耐药靶蛋白如:金葡菌产生青霉素结合蛋白pbp2A，与8内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。降低外膜的通透性如:G杆菌因胞壁水孔功能改变或数量减少而对广谱青霉素 类耐药，对四环素的耐药则因耐药质粒诱导新的蛋白阻塞胞 壁水
6、孔。 改变代谢途径如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为 二氢叶酸。 主动外排系统0-内酰胺类外排蛋白系统喹诺酮类泵出菌体外大环内酯类等（细菌胞浆膜上）抗菌药应用的基本原则 明确诊断，合理用药根据致病菌以及药物特点 防止滥用 避免局部用药。 剂量或疗程不当。 频繁使用广谱药或新药。 病因或发热原因不明。 杜绝不必药用药：如病毒感染。抗菌药应用的基本原则控制预防用药 传染性疾病流行期：如 SD 预防流脑 预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防新生儿淋球菌、沙 眼衣原体眼炎。预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药。 预防外伤导致的气性坏疽：青霉素。 结合患者自身因素：根据患者生理
7、、病理状态合理选药并调整 剂量和疗程。 合理联合用药联合用药的目的：扩大抗菌谱、增强疗效；减少不良反应；延缓或减少耐药性产生。联合用药指征： 单一药物难以控制的严重感染或混合感染：如细菌性心内膜 炎、腹腔脏器穿孔。 长期用药（易产生耐药性）：如抗结核药。产生典型协同：磺胺+TMP，亚胺培南+西司他丁 减少毒性较大的抗菌药物剂量；如万古霉素合用磷霉素治疗 MRSA 感染，可降低前者毒性。药物不易渗入的部位感染（脑、骨）：如青霉素+SD预防流脑。联合用药结果：协同作用（增强）：1+12相加作用：1+1 = 2 无关作用： 1+1=1拮抗作用：1+1 1合理联合用药I繁殖期杀菌药：青霉素类、头抱菌素
8、类、万古霉素类II静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类III快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类W慢效抑菌药：磺胺类I+II :协同II+III :相加或协同i+m :拮抗I+w :无关或相加I+W :无关或相加III+W :相加作用机制相似的药物合用相互竞争相近的靶位，可能出现拮抗；同 类药合用疗效不增强而可能增加毒性。常用抗菌药种类12-13 日） 0-内酰胺类抗生素 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 氨基糖苷类抗生素 四环素类及氯霉素类抗生素人工合成抗菌药抗结核病药小结 基本概念抗菌谱 抗菌活性化疗指数 耐药性 抗菌机制 细菌耐药性 联合用药的指征 合理联合用药P -
9、内酰胺类抗生素一、0 -内酰胺类抗生素的分类及共性二、青霉素类抗生素三、头孢菌素类抗生素四、其他0 -内酰胺类抗生素五、0 -内酰胺类药复方制剂卩-内酰胺类抗生素的分类 青霉素类：按抗菌谱和耐药性分：窄谱、耐酶、广谱、抗绿脓杆菌、抗革兰氏 阴性菌。 头孢菌素类：按抗菌谱、耐药性和肾毒性分：一、二、三、四代。其他卩-内酰胺类B -内酰胺类抗生素的共性化学结构：0 -内酰胺环。青霉素类：6-氨基青霉素烷酸（6-APA）头抱菌素类：7-氨基头抱 烷酸（ 7-ACA）抗菌作用： 结合细菌胞浆膜上的粘肽合成酶（转肽酶），即青霉素结合蛋白， 抑制细胞壁的粘肽合成。 哺乳动物细胞无细胞壁，不受影响。 对已形
10、成的胞壁并无破坏作用繁殖期杀菌药。影响B -内酰胺类药物抗菌活性的因素：通过天然屏障的难易（G+：胞壁粘肽层；G-：脂蛋白外膜）。 对0 -内酰胺酶（水解屏障）的稳定性。 与 PBPs 的亲和力。革兰阳性与阴性菌结构及0 -内酰胺类抗生素作用示意图（略）耐药机制产生水解酶：B -内酰胺酶，青霉素酶和头抱菌素酶 酶与药物牢固结合（牵制机制）如0 -内酰胺酶与广谱青霉素、二三代头抱结合，使药物停留在胞浆膜外间隙（非水解作用）。 PBPs 改变。如耐甲氧西林金葡菌（MRSA）。质：PBP2a高度耐药。量：合成增加低、中度耐药。胞壁外膜通透性改变。如某些广谱内酰胺类通过跨膜通道Porin （非特异性孔
11、蛋白：由OmpF和OmpC组成）进入G+菌体。大肠杆菌f突变OmpF丢失f对B -内酰胺类耐药。 增强药物外排。胞浆膜外膜上由转运子，外膜蛋白，附加蛋白构成主动外排系 统非特异性耐药。 缺少自溶酶。如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药。青霉素类抗生素 耐酸 耐酶 广谱氨基类抗铜绿假单胞菌类抗G+菌天然青霉素青霉素GR 为苯甲基，又名苄青霉素。来源与化学特性提自青霉菌培养液。青霉素G作用强，产量高，其钾或钠盐的干燥粉末性状稳定。 水溶液易降解失效并生成致敏物。药动学特点 口服吸收差。 分布广泛（细胞外液）：炎症时易通过血脑屏障。半衰期短（30-60min） 90% 以原形经肾小管分泌。抗菌谱临床应用
12、 G+cocci （溶血性链球菌、敏感上呼吸道感染、心内膜炎、肺炎葡萄球菌、草绿色链球菌、肺炎 - 败血症等球菌等） G+bacilli （破伤风、白喉杆菌等）一 破伤风、白喉等（合用抗毒素） G-cocci （脑膜炎球菌）- 脑膜炎（合用SD）螺旋体f 梅毒、回归热、钩端螺旋体病等抗菌机制结合转肽酶，即青霉素结合蛋白（PBP ）,抑制细胞壁肽聚糖合成。S作用特点窄谱（G+菌胞壁中肽聚糖含量多于G-菌）低毒（哺乳动物细胞无细胞壁） 繁殖期杀菌（对已形成的细胞壁无破坏作用）耐药性 细菌易耐药主要耐药机制：产生青霉素酶-内酰胺酶之一。不良反应 毒性极低过敏反应：发生率高，速发型为主（I、III型）
13、。询问病史：溶液现配（过敏原：降解产物及杂质）皮试：准备抢救药物（肾上腺素、糖皮质激素）？思考 赫氏反应：梅毒、钩端螺旋体治疗时出现。Penicilloins Bactericidal by interference with peptidoglycan synthesis ResistancePenicillin G StrongpointsHighly specific antibiotic actionLow toxicityLow cost Shortcomings：Unstable in acidNonresistant to pencillinaseWith a narrow sp
14、ectrumAllergic reaction耐酸青霉素青霉素V （苯氧甲青霉素）、非奈西林等苯氧类青霉素 耐酸不耐酶。抗菌谱与活性不及青霉素G口服用于轻症感染。青霉素V、（苯氧甲青霉素）、非奈西林等苯氧类青霉素 耐酸不耐酶 抗菌谱与活性不及青霉素 G耐酶青霉素双氯西林 苯唑西林 氯唑西林 氟氯西林等易恶唑类青霉素 耐酸耐酶。氯唑西林对青霉素酶的稳定性最高。 血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障。 双氯西林作用最强。 主要用于耐青霉素 G 的金葡菌感染。广谱青霉素氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林等 耐酸。不耐酶一对耐药金葡菌感染无效。对G-杆菌有效一可用于伤寒。副伤寒以及G干菌所致的呼吸道 感染、尿路感染，但对绿脓杆菌无效。抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林、替卡西林、磺苄西林、阿洛西林、美洛西林等酰脲类青霉 素。 不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效。对大多数G-菌有效一可用于G-
