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1、常用耳毒性药物临床使用规范耳毒性药物概论耳毒性药物是指毒副作用主要损害第八对脑神经（位听神经），中毒症状为眩晕、平衡失调和耳鸣等的一类药物。已知的耳毒性药物有近百种，常用者有氨基甙类抗生素（链霉素、卡那霉素、新霉素、庆大霉素等），大环内酯类抗生素（红霉素等），抗癌药（长春新碱、2硝基咪唑、顺氯氨铂），水杨酸类解热镇痛药（阿司匹林等），抗疟药（奎宁、氯奎等），袢利尿剂（速尿、利尿酸），抗肝素化制剂（保兰勃林），铊化物制剂（反应停）等，其中氨基甙类抗生素的耳毒性在临床上最为常见。药物内耳中毒的临床特点（一）中毒途径：药物经口服、肌肉注射、静脉注射、局部创面敷用、体腔或椎管注射、中耳滴药等途径，均可
2、对内耳产生毒副作用，孕妇使用该药可经胎盘损害胎儿的听力。（二）听力损害的特点：早期为明显双耳或单耳高频听力损失，即对40008000Hz听力损失，但对低频（语言频率）即1254000Hz影响不大；自用药到出现耳聋需要一段时间，且还有明显的延迟作用。听力损失在用药停止一段时间后发生，随时间的延长而加重，晚期表现为全频程的听力丧失甚至全聋。（三）前庭受损的特点：表现为眩晕、恶心、呕吐、平衡失调、步态不稳等，前庭功能检查显示功能低下或丧失，经前庭功能代偿后可逐渐恢复平衡，也有长期不能恢复者。（四）个体差异：有些病人往往有家族倾向和个体差异，在使用该类药物时，即使小剂量、短疗程、正常用药途径，也可能出
3、现早期或严重的耳中毒反应。（五）年龄差异：儿童和老年人易出现药物性耳中毒。（六）肾功能不全患者禁用该类药物；在噪声环境中工作和生活的人，因为内耳较脆弱，可加重药物的损害。用药前注意事项（一）严格掌握适应证，慎重选用。（二）仔细询问家族史、过敏史、用药史：家族中发生过同类药物中毒者，中毒的可能性比一般人大得多；有过敏史者禁用；既往使用耳毒性药物者，应注意防止蓄积中毒。（三）6岁以下儿童、孕妇和65岁以上老人慎用。（四）注意耳毒性危险因素：1、高日剂量和数量。2、长期治疗超过2周。3、血药浓度升高。4、发热、脱水和败血症时，血药浓度增高。5、肾功能不全，使药物蓄积，加重其耳毒性副作用的发生。6、老
4、年人。7、与其他耳毒性药物联用。8、暴露于高强度的噪声环境中。9、曾有听力异常者。10、患耳感染及有家族史者。用药期间注意事项（一）严格掌握用药途径：尽量选用治疗有效，且对内耳损害小的途径给药。（二）严格掌握用药剂量及疗程：耳毒性药物的毒性多见于剂量过大、疗程过长，因此必须严格掌握剂量及疗程。（三）注意药物间的相互作用：联合使用或先后使用耳毒性药物可使药物耳毒加重，必须慎重。（四）采取相应的监测手段：1、早期毒副作用的主要表现为：头痛头昏、耳鸣、耳部满胀感、耳聋、眩晕、平衡失调等耳毒性反应，恶心、呕吐、血尿、蛋白尿、尿量减少等肾毒性反应。2、听力测试：在用药前、用药过程中及长期用药后定期进行听
5、力检测。（1）音叉试验可粗略测试气、骨导听力改变，但不能发现早期高频听力下降。（2）电测听（纯音测听）。（3）没有仪器时，可做言语测试或秒表测试，即用简单易懂的词语或表声来测试听力。3、前庭功能检测：可疑前庭有损害时，如出现眩晕、平衡失调等，应做前庭功能检测，如温度刺激试验。4、血药浓度及肌酐清除率测定：在用药过程中宜进行血中药物浓度监测，以指导临床用药；不能测定血药浓度时，应根据肌酐清除率调整剂量，肌酐清除率可据以下公式计算：成年男性肌酐清除率（140-年龄）体重（kg） 72患者血肌酐浓度成年女性肌酐清除率（140-年龄）体重（kg）0.85 72患者血肌酐浓度或用血肌酐含量来调整剂量。有
6、下列情况之一者可作为停药指征：血清肌酐132.61umol/L(原血肌酐正常)。血清肌酐至少增加44.2umol/L，原血肌酐升高，但在265.2umol/L以下。血清肌酐增加88.4umol/L，原血肌酐265.2umol/L。（五）逾量处理：由于缺少特异对抗剂，主要用对症治疗和支持疗法，或采取一些特殊的处理办法。 第一章耳毒性抗生素氨基甙类抗生素使用规范（一）适应证的选择：主要用于敏感性需氧革兰氏阴性杆菌或金黄色葡萄球菌所致的严重全身感染。非病情需要禁止使用。在处理尚未查明病原菌的严重感染、败血症或革兰氏阴性杆菌引起的严重败血症、肺炎、脑膜炎时，本类药物与其他抗生素联合应用应慎重。（二）询
7、问家族史、用药史、过敏史：家族中发生过氨基甙类中毒者，其发生中毒的可能性比一般人大得多，用此类药时应审慎；既往使用过氨基甙类抗生素及其他耳毒性药物，或听力有损失者，应特别慎重，防止蓄积中毒；有过敏史者禁用。（三）人群及年龄差异：6岁以下儿童、孕妇和65岁以上老人禁用；特殊情况例外，如结核性脑膜炎、鼠疫、土拉菌病等。（四）用药途径：不同抗生素有不同的给药途径，应严格掌握。（五）剂量及疗程：氨基甙类抗生素的耳毒性多见于疗程较长、药量过大，须严格掌握剂量和疗程，防止毒副作用的发生。（六）药物的相互作用：1、同时或先后连续在局部或全身应用氨基甙类抗生素，可增加耳毒的可能性。2、该药与其他耳毒性药物（如
8、红霉素等）、强利尿药（如呋喃苯胺酸、利尿酸等）、卷曲霉素、顺铂、呋塞米或万古霉素等联合使用，耳中毒可能性增加。3、该药与碱性药（如碳酸氢钠、氨茶碱等）联合使用，抗菌效能可增强，但同时耳毒性也相应增强，必须慎重。（七）用药时的监测：1、注意早期毒副作用：眼花、头痛头晕、夜间多梦或全身不适，皮肤感觉异常，口唇及面部麻木，耳鸣或耳部满胀感、耳聋等，进而出现眩晕、平衡失调、恶心、呕吐，还可出现血尿、蛋白尿、尿量减少等肾毒反应。2、听力测试和前庭功能检查：参阅总规范（概论）。3、血药浓度及肌酐清除率测定：氨基甙类抗生素主要以原形经尿排出，肾功能不全时排泄减慢，可能引起药物蓄积，在用药过程中宜进行药物监测
9、，以指导临床用药。不能测定血药浓度时，应根据肌酐清除率调整剂量，肌酐清除率可据总规范中的公式计算（见概论）。（八）病原体的定期检验：细菌对氨基甙类抗生素易产生抗药性，长期使用可导致不敏感细菌过度生长，有条件者重复做病原体检验，必要时更换抗生素。（九）用药时注意：1、给予首次饱和剂量后出现肾功能不全、前庭功能障碍和耳聋的患者应酌减或停药。2、患者应大量饮水以减少对肾小管的损害。3、持续在同一部位注射可影响药物的吸收，应经常更换注射部位。注射药液浓度一般为200250mg/ml，不宜超过500mg/ml。4、氨基甙类药物有迟发反应，停药后发生耳聋、耳鸣或耳部满胀感者应引起高度注意。（十）逾量处理：
10、主要用对症治疗和支持疗法。1、用氨基甙类抗生素时应适当给以维生素类药物，同时使用一些生物制品（氨基酸类、ATP、辅酶A、细胞色素C、核苷酸、软骨素、葡萄糖醛酸、水解肝素等），这些制品对预防和治疗氨基甙类药物中毒有一定作用。2、氨基甙类与青霉素类或头孢菌素类联合使用可获得协同作用，应减少氨基甙类的用量，以防止毒副作用的发生。3、腹膜透析或血液透析有助于从血中清除毒性药物。链霉素（Streptomycin）制剂注射用硫酸链霉素：0.75g(75万单位)，lg（100万单位）。使用规范适应证的选择：链霉素对大多数革兰氏阴性菌有强效杀菌作用，特别是对结核杆菌有突出的效果，该抗生素对革兰氏阴性菌引起的感
11、染（结核、细菌性心内膜炎、土拉菌病、鼠疫、波状热等）有效。1、成人：结核病：与其他抗结核药合用。肌注。1日1.0g，分2次；或1次0.75g，1日1次。如临床情况许可，改用间歇给药，即每周23次，每次1g。对严重感染如粟粒性结核可短期内药量加倍，用药期限少于1周。对40岁以上需长期治疗者，即使肾功能正常，也应当低剂量用药，每日0.50.75g或15mg/kgd,治疗28周后，改为20mg/kg，每周2次。心内膜炎（肠球菌性）：肌注与青霉素G联合使用。1次1g，12小时1次，连续2周，继以0.5g，12小时1次，连续4周。土拉菌病：肌注。0.51.0g，每12小时1次，连续710天，退烧后续用7
12、天。早期用药一般34天退烧。鼠疫：肌注，0.51.0g，每12小时1次，疗程10天，退烧后续用3天。2、儿童：6岁以上2040mg/kgd，每日1次，或分2次用。严重感染短期内可用较高剂量，但最大剂量不得超过1g，结核的长期治疗选用小剂量。3、鞘内用药：结核性脑膜炎，成人2550 mg/kg。儿童流感嗜血杆菌脑膜炎2 mg/kg。年龄36月者1015 mg/kg，6岁以内儿童40 mg/kg。24小时内可用2 3次。仔细询问家族史、用药史：有过敏史者禁用。若引起荨麻疹、药物热、关节痛、肌肉痛、粘膜水肿、嗜酸性粒细胞增多、药物性肺炎、急性喉水肿、血管神经性水肿、接触性皮炎、过敏性出血性紫癜等，应
13、及时停药并对症处理。新生儿和早产儿禁用。用药途径：肌肉注射是常用的给药途径，吸收快而且完全，很少用静脉注射，如需使用时，将0.51.0g链霉素溶解在3040ml生理盐水中，在3040分钟内滴完，每12小时1次。剂量及疗程：链霉素引起的前庭紊乱与总剂量和短期内的血药浓度有关，当血药峰值达4050ug/ml时，即不能再用。每日用量超过1g，治疗30天以上，大多出现前庭损害，应立即停用。药物相互作用：参阅氨基甙类抗生素。用药时的监测:1、注意早期耳中毒症状：眩晕、头痛、恶心、共济失调、耳鸣与耳聋。2、听力检测：参阅氨基甙类抗生素。3、前庭功能检测：链霉素对前庭的损害大于对耳蜗的损害，故应重视前庭功能
14、的改变。4、血药浓度和肌酐清除率：链霉素主要以原形经肾脏排出，24小时可排出5060，故尿中浓度很高，肾功能不全时排泄减慢，半衰期由正常的23小时延长至50100小时，易蓄积中毒，因此，应根据血药浓度和肌酐清除率调整用量。血药浓度：肾功能正常的成人，注射1g，1小时后血药浓度为2550ug/ml，有效血药浓度可维持12小时；血药峰浓度超过50ug/ml时，引起毒性反应的可能性增加。肌酐清除率：不能测定血药浓度时，应根据肌酐清除率调整用药剂量和间隔时间。肌酐清除率可据前面的公式计算；肌酐清除率14.76umol/L，间隔7296小时后肌注0.5g；肌酐清除率14.7622.19umol/L，间隔2472小时后肌注0.5g。肌酐清除率73.81118.10umol/L，间隔24小时后肌注0.5g。肾功能不全，链霉素蓄积，均加重其耳毒性副作用的发生。注意事项：1、治疗结核，首选异烟肼、利福平、乙胺丁醇二联或三联治疗，尽量不用链霉素，如果病人对异烟肼耐药或口服药不耐受，再选用链霉素小剂量治疗。在已出现或即将出现中毒
