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1、. .点击化学法合成芳香二脒类化合物摘 要：传统的合成脒的反应产量很低，从而限制了对其进行一步的研究与开发。因此，选用以炔基与叠氮基加成的点击化学法高产量合成脒类化合物有着非常重要的意义。本实验研究以对氰基苯酚、氢氧化钠、3-溴基丙炔、叠氮化钠、二溴代烷、氨化物等物质为底物，经过搅拌、回流、过滤重结晶等反应过程，利用点击化学法最终得到脒类化合物。其结构均经红外分析仪分析后，均有脒的结构。关键词：点击化学法；对氰基苯基丙炔醚；芳基二脒类化合物；合成Abstract: The traditional synthesis of amidine reaction yield is very low,
2、thus limiting step in its research and development.Therefore,the Synthesis ofhigh-yield aromatic diamidines compoundsvia click chemistry has very important significance. The experimental study of p-Cyano Phenol Catalyzed, Sodium Hydroxide and 3 - propargyl bromine, NaN3, Dibromoalkane, ammonium comp
3、ound and other substances as the substrate, after stirring, reflux, filtration recrystallization reactions,click to finally get using amidine chemical compounds.Keywords:clickchemistry；p-cyanophenolpropargylether；aromatic；diamidines；Synthesis1.前言1.1脒类化合物简介：1.1.1脒类化合物概述脒类化合物是非常重要的化合物,广泛应用于抗生素、利尿剂、消炎药
4、、驱虫剂、杀菌剂和广谱杀螨剂。脒类杀菌剂在农药杀菌剂中占有重要的位置，研究表明，脒类杀菌剂是一类吸性杀菌剂，因其具有分子结构新颖、作用机理独特的特点，脒类杀菌剂对植物灰霉病等多种植物病原菌具有独特的预防和治疗作用，是一类新型、低毒、高效、无公害农用杀菌剂，对其进行研究具有一定经济、社会意义。我校无公害农药研究服务中心已将丙烷脒成功开发为商品农用杀菌剂。国凌农药化工与美国NZYM公司合作开发出了2丙烷脒水剂，其化学名称为1，3-二(4-脒基苯氧基)丙烷。丙烷脒可有效防治番茄、黄瓜、草莓等作物上的灰霉病菌，尤其适合温室大棚等用药强度大、环境相对封闭场合的病害防治。新型杀菌剂丙烷脒具有高效低毒，对环
5、境友好等优点。规模化生产与产业化应用后，对改善农业生态环境，提高农产品的安全性，促进绿色农业发展，保障人们身体健康具有重要意义。丙烷脒在国市场应用前景广阔，具有进入国际市场的条件和潜力，必将取得显著的经济、社会和生态效益。早在1930年，芳香二脒类化合物就已经被发现是一种治疗原虫疾病的有效药剂，应用于临床。早期的临床试验证明，芳香二脒类化合物对早期非洲锥形虫症和利什曼原虫症有一定的治疗作用。芳香二脒类化合物不仅具有抗原虫活性而且表现出杀虫、抗细菌、真菌、病毒与肿瘤活性。某些脒类化合物是一些具有生理活性的物质的片段，同时它们在有机合成中还是重要的有机合成中间体，可以合成氮杂环类化合物。环脒具有较
6、好的催化活性，是环氧树脂和聚氨酯的固化剂。1.1.2 脒类化合物的合成方法：随着脒的用途的扩大，其合成方法的研究也引起了科学家更多的重视。1975年Gautier等对脒类化合物进行了较为详细的综述，1991年Boy也综述了脒的合成进展，1996年毅峰等也综述了脒的合成与应用研究进展。脒的合成方法主要有以下几种方法：1.1.2.1 改进的Pinner法：Pinner法就是用酸作催化剂使醇在酸性条件下发生醇解反应生成相应的酯，反应机理：1.1.2.2 肟的还原法：对羟基苯腈等盐酸羟胺发生加成反应生成对羟基苯甲肟，然后对羟基苯甲肟镍催化加氢还原生成对羟基苯甲脒的盐酸盐。反应机理：1.1.2.3 Sm
7、TMSCIH20(微量)体系法：二碘化钐与有机钐化合物作为一类在有机合成中非常有用的试剂而得到了广泛的应用。胺与腈反应生成N,N-二取代脒。二碘化钐做催化剂往较温和的条件下得到高产率的脒。反应机理：1.1.2.4 氯基还原成脒的固相合成：由氨基还原成脒的典型的固相合成反应，很容易从连有树脂的腈来获得。反应机理：1.1.2.5 催化合成脒法：许多合成脒的方法在文献中有所阐述，但都涉与强酸、强碱等很苛刻的还原反应条件或是需要高温的条件，也很少适合高的宫能度脒的合成。对此发现一种新的合成脒的方法，一种用N一乙酰半胱氨酸做催化剂的脒的合成新法。反应机理如下：1.1.2.6酮肟法Monson等报道各种芳
8、基、烷基酮肟和六甲基磷酰三胺(HMPA)在220240反应10min，通过Beckmann重排得到相应的酰胺。Pederson重复上述条件后发现，反应产物除了酰胺和反应物酮肟外，还有脒存在，因此，他们采用多聚磷酸(PPA)作催化剂，使苯甲酮肟和六甲基磷酰三胺(HMPA)反应，得到脒。相应的反应方程式如下：1.1.2.7羧酸法用多聚磷酸三甲硅酯(PPSE)作缩合剂，使羧酸和胺进行缩合反应，得到相应的脒。反应机理如下：1.1.3 脒类化合物的前景：脒类化合物在医药中应用广泛，其由于其良好的治疗作用至今临床仍有应用随着脒的含成方法的不断更新，原料的选择围也越来越大，产率大大提高。脒类化合物可被植物体
9、吸收、输导和代，属于吸性杀菌剂，具有保护和治疗双重功效。主要用于防治由灰霉病菌引起的多种植物病害。同时，毒性试验和环境生态试验表明，脒类化合物是一种低毒的化合物，其急性经口、经皮毒性均属于低毒。对人类皮肤、眼睛均无刺激作用，对皮肤无致敏作用、无致畸、致突变作用。在脒的研究过程中，国外的相关学者常常致力于寻找一个高产率的脒的合成方法。但除了一个高产率合成方法外，脒的生产工艺也很重要。在脒的生产过程中，要按照绿色化学的概念，减少污染，增大原料的利用率。可见，未来脒类化合物的发展主要是提高其产率，实现“原子经济型”转化。总之，只要不断对脒类化合物进行研究，此类化合物的应用前景将会越来越广泛。1.2
10、多效价作用简介：国外对脒类化合物合成反应的研究较多，近年来，人们对芳香脒的研究逐渐沉入，其中人们在研究中发现簇合结构中母体寡糖小分子数目的比例越高，其活性提高程度越大，并推测这是由活性结构的多效价效应（簇合效应）引起的。理论上讲，天然的或合成的多价态配体(药物)既可以作为生物过程的抑制剂，也可以作为激动剂。一方面因为它们具有多个受体结合成分，多价态配体能与受体高活性和高特异性结合，因此可以作为受体有效的抑制剂；另一方面，多价态配体还可以通过信号转导激活一个特异的生物反应而作为一种激动剂。多价态配体抑制还是激动的能力取决于它作用的机制。目前多价态结合药物的研究以抑制剂为多。在生物体系中，多位点结
11、合比单位点结合更具优势。首先，通常多效价配体比单效价配体对相应的受体有更强的亲和力。多效价配体可同时和受体上的主要结合点与结合亚点作用，使结合更加稳定；其次，多效价作用能提高受体的选择性（图2）。图1多效价配体与多效价受体相互作用 图2多效价作用的选择性由于生物体系多价态结合的重要性，越来越多的研究致力于多价态结合作用的探究和优化，并且根据多价态配体与多价态受体之间的作用，设计合成多价态结合药物。因此，利用多效价效应来发现高效、安全的新型农药分子，可看作是一种基于结构的合理设计。1.3 点击法简介：丙烷脒在使用中效价较高，与其它杀菌剂相比，具有结构新颖无抗性，杀菌谱广，用量少，环保低毒等优点。
12、脒类化合物通常由芳胺与腈在强烈的反应条件下：如高温、使用金属钠或锂长时间反应来制备。另外，有人报道了在Zn/TiCl4以与SmI2体系过腈与硝基化合物分子间交叉还原偶联合成脒。西北农林科技大学无公害农药研究中心曾以4-氰基苯酚与，w-二溴烷烃为原料，合成了芳香二脒类化合物。但是，这些方法由于条件较苛刻，反应时间长或操作困难等原因，在应用上受到了一定的限制。因而，寻找更简便有效的合成脒的方法仍具吸引力。2001年诺贝尔化学奖获得者美国化学家sharpless提出了一种快速合成大量化合物的新方法，是继组合化学之后又一给传统有机台成化学带来重大革新的合成技术。点击化学(主要指炔基与叠氮基加成得到极性
13、1，2，3一三氮唑官能团的反应)已经在化学、分子结构功能化等方面获得了广泛应用，其实质是指选用易得原料，通过可靠、高效而又具选择性的化学反应来实现碳杂原子连接，低成本、快速合成大量新化台物的一套强大且实用的合成方法。其核心是利用一系列实用且可靠的、模块化的反应生成含杂原子化合物。这些反应通常具有如下特征：(1)所用原料易得；(2)反应操作简单 (3)产物收率高、选择性好；(4)产物易纯化，后处理简单。点击反应主要有4种类型：环加成反应，特别是1,3-偶极环加成反应。也包括杂环Diels-Alder反应；亲核开环反应，特别是力杂环的亲电试剂开环；非醇醛的羰基化学；碳碳多键的加成反应。端基炔和叠氮
14、化合物的1,3-偶极环加成发应有点击反应的“cream of the crop”之称。叠氮化合物和乙炔的环加成反应早在20世纪早期就有报道，但反应生成1,4-和1,5-二取代三唑混合物。后来使用Cu(I)催化剂可得到区域选择性的1,4-三唑且产率高达百分之九十，反应时间也由原来的18h缩短为8h。Cu(I)催化反应机理见下图：Hawker等采用点击化学法制备了新型的含三氮唑基团的乙烯基单体，反应简单实用。故笔者决定尝试用点击化学法合成芳香二脒化合物。现将研究结果报道如下：2.实验容2.1合成实验2.1.1材料与方法2.1.1.1实验仪器与试剂对氰基苯酚（97%，武进化工厂）；对氰基溴苄（CR，
15、市布莱克精细化工）；季戊四醇、对甲苯磺酰氯（CR，晶纯实业）；苯胺（AR，市登丰化学品）；甲酰胺、乙酰胺（AR，市博迪化工）；甲胺（甲醇溶液，西陇化工）；N, N-二甲基甲酰胺甲醇、乙醇、氯仿、浓硫酸、浓盐酸（AR，化学试剂厂）；硅胶GF254（海洋化工厂）；吡啶(分析纯，市西陇化工厂)。RE一52A型旋转蒸发仪(亚荣生化仪器厂)；DZF6021型真空干燥箱(精宏实验设备)；BSll0S型电子天平(Sartorius公司)； DMX300型核磁共振仪(德国Bruker公司)；X-6型数字熔点仪（泰克仪器）;回流管；电热套。2.1.1.2 中间体的制备2.1.1.2.1 中间体（1）的制备 将氢
16、氧化钠15g加入到500ml的单口烧瓶中，按每次10ml分批加入蒸馏水到烧瓶中，每加一次要搅拌数分钟，加水过程中要用冰水冷却，约加到30ml时氢氧化钠已基本溶解。在单口烧瓶中加入对氰基苯酚15g，并加入甲醇作溶剂，回流反应约10h，生成对氰基苯酚钠，用TLC监测反应进程（见图一），直至对氰基苯酚转化完毕，用氯仿/水体系萃取得到对氰基苯酚钠；在室温下，将萃取得到的一定量的对氰基苯酚钠用甲醇溶解后加入向其中滴加3-溴丙炔的甲醇溶液，在滴加的过程中如反应液发热，可用冰水冷却，滴加速度尽量要慢，用TLC检测反应进程（见图一），直至丙炔溴转化完毕；用水/低极性溶剂体系萃取或用柱层析的方式分离，得到中间体（）。2.1.1.2.2 中间体（）的制备向对氰基卞溴苯的甲
