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1、2型糖尿病与分子生物ype 2dibetes and molecular iol李颖(中国协和医科大学内分泌专业,北京)摘要:2型糖尿病为多基因、多因素共同导致的疾病,其发病机制与遗传基因组学均有关联，在分子生物学基本上对糖尿病进行研究,可觉得新的治疗提供方向。bstt： e 2diabtess polyenic, multifatorial ausdisease,its thoesis and genec genomis e ssociatd，in the molecular iology bass r diaetesresearch， can prode the drectionfor n
2、ewtreatment核心词：型糖尿病 分子生物遗传基因 Ke wrds:iabets melitus p2，olecularolog, entc糖尿病是一组以血浆葡萄糖水平升高为特性的代谢内分泌疾病,其基本病理生理是绝对或相对胰岛素分泌局限性和胰升糖素活性升高所引起的代谢紊乱。大部分糖尿病患者可分为两大发病机制,1型糖尿病为胰岛素分泌的绝对缺少;型糖尿病是胰岛素抵御和胰岛素缓慢性分泌局限性的联合。糖尿病在全世界范畴内迅速流行，已成为全球公共卫生难题之一。月完毕的全国糖尿病和代谢疾病研究（TChna NatnlDiabee ad tabolic DiordersSy)显示,中国已经跃居全球糖尿
3、病第一大国【1】。其中，2型糖尿病所占比例较大。型糖尿病是由遗传因素和环境因素共同作用所导致的复杂遗传病,并且糖尿病发病存在种族异质性。其中除某些单基因糖尿病外,大多为多基因糖尿病。多基因病是一种异质性疾病，是遗传因素和环境因素互相作用而形成的一种特殊生命过程，伴有组织器官形态、代谢和功能的变化，其中遗传因素即致病基因在决定该病所起的作用的大小成为遗传率。遗传率高达70-80%者遗传基本在决定发病上起着重要作用，而环境因素的影响小；遗传率只占0-4或如下的疾病，则表白环境因素有重要作用,而遗传因素作用不明显；也有环境因素与遗传因素都很重要，即遗传因素提供了疾病产生的必要遗传背景而环境因素促使疾
4、病体现出相应的症状及体征。 2型糖尿病的发病与多种基因有关。1. 胰岛素基因:胰岛素分子上的某一种氨基酸被替代,而此氨基酸对胰岛素的生物活性其核心作用,如B5突变，由苯丙氨酸变为亮氨酸,则导致胰岛素一级构造变化，引起受体合成障碍；胰岛素原转换为胰岛素的过程中，正常的碱基残端裂开,如5位的精氨酸变为非碱性氨基酸,导致蛋白酶辨认点消失，引起胰岛素加工障碍，或者如胰岛素原在C肽和B链之间断裂，则阻碍受体辨认。2. 葡萄糖激酶基因:在少年起病成年型病人中发现了葡萄糖激酶基因的变化及该酶活性下降，国内报道称，在起病早及或伴有明显家族史的常用2型糖尿病患者中见到葡萄糖激酶基因内含子b突变，距EX1及IN1
5、拼接点第12碱基呈现T突变,未见编码区及拼接区有突变。3. 糖原合成酶基因:在周边组织对葡萄糖的非氧化摄合成糖原的过程中,糖原合成酶基因产物起到重要作用，这一过程受阻可引起周边组织对胰岛素的抵御,常伴有高血压,并常有明显的家族遗传倾向。在型糖尿病患者糖原合成酶基因中发现了双核核苷酸序列多态性。它位于19号染色体载脂蛋白C-2及富含组氨酸的钙结合蛋白基因之间,拥有10个等位基因,杂合度0.82,在2型糖尿病及胰岛素抵御中有重要作用。4. 载脂蛋白基因群:糖尿病患者多合并有血脂和载脂蛋白成分异常，是引起糖尿病血管病变的一种重要危险因素。载脂蛋白在脂类代谢中其重要作用，目前国际上已从分子生物学领域对
6、载脂蛋白基因多态性进行分析,发现了2型糖尿病与载脂蛋白A1、C3、B等基因有关联。5. 线粒体tRNA基因：线粒体基因突变糖尿病是92年以来发现的以母系遗传、血糖升高、多数伴有耳聋为重要特性的特殊类型的糖尿病，占2型糖尿病发病率的0.51.0。 相较高加索裔人群，中国汉族人由于中心性肥胖更明显，且胰岛细胞储藏功能较差，故对2型糖尿病更易感,因此中国人往往在较低的肥胖限度下即已发生糖尿病。随着国际人类基因组单体型图筹划(he Inerainal Hapa oject,简称HapMap筹划)的完毕,复杂疾病的遗传学研究迎来了全基因组关联研究(genomewide assiaio suy,GWAS)
7、的时代。对于型糖尿病,研究者们已运用该措施发现了许多新的易感位点。欧裔人群2型糖尿病易感位点为3个【2】。在对中国人的研究中发现,仅有个位点与中国2型糖尿病有关，R值介于1.1314【3-4】。血糖水平是糖尿病诊断的根据，因此,在一般人群中寻找参与葡萄糖代谢的遗传变异可为2型糖尿病发病机制的研究提供新思路。目前，针对血糖水平的遗传学研究已经定位了14个与空腹血糖水平有关、5个与餐后血糖水平有关以及8个影响空腹胰岛素原水平有关的位点【5-1】。这些遗传变异部分与2型糖尿病遗传位点重叠，其中6、CK、TRb、MD和SLC30A8基因与空腹血糖水平的有关性，以及G6P2、GC和PROX1基因与餐后2
8、 h血糖水平的有关【2，13-14】。对于中国人胰岛细胞储藏功能较欧裔人群差，且P2和MDD基因分别参与糖刺激后的胰岛素分泌和胰岛素原加工合成胰岛素的过程，因此，在中国人群中这两个基因的遗传变异也许对2型糖尿病发生的影响更大。了中国人2型糖尿病新易感位点的定位，成果发现染色体 q1一q区域上存在2型糖尿病易感位点【15】，其中之一为染色体1q23.3【16】。在一定条件下,糖尿病易感基因的不同组合和互相作用是决定糖尿病易感性的重要分子遗传与分子生物学因素。这是糖尿病分子生物学迫切需要揭示的重大科学问题之一。、鉴定糖尿病易感基因只是问题的一种方面。更重要的是,必须在生物学功能和作用机制加以阐明,
9、糖屎病分子生物学理应承当这一重任。在理论上,既然糖尿病是多基因、多因素参与的疾病,理应以复杂的多基因、多因素组合和交互作用贯穿整个发病过程。在临床上,从糖尿病前期、发病到浮现并发症的多种时段其表型特性应由不同的多基因、多因素组合和交互作用所决定。旦此，糖尿病患者是多种环境因素与多基因互相作用的“天然模型”,运用这些珍贵的遗传资源,可以针对不同的临床状况,找出特异性基因或基因组合为分子标签进行分期、分型、分类、病情转归提示和药物疗效判断等等,为糖尿病的防治及个体化诊断提供新的科学途径、措施和技术。参照文献【1】 YagW，Lu J，Weng J，et1.Prevlee of diabtes ao
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