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1、第十二章 物质代谢的整合与调节框12-1代谢整体性认识的形成和发展1941年F. Lipmann提出ATP循环学说,1948年E. Kennedy和A. Lehninger发现电子传递链，确立了物质代谢与能量代谢的联系。20世纪上叶，科学家在解析物质分解、合成代谢途径时，结合酶促反应机制，揭示了底物、代谢产物对代谢的调节作用。1922年F. G. Banting发现胰岛素，其他激素也陆续被发现。1939年A. V. Schally发明放射免疫分析技术，该技术及其他相关技术的应用促进了激素作用机制研究，揭示了神经一激素在物质代谢调节中的核心地位。1963年Monod等提出的别构调节和1979年E
2、. G. Krebs和J. A. Beavo提出的化学修饰调节理论将酶活性调节与激素等的信号转导途径相联系。至20世纪80-90年代，大量的科学研究发现将机体内外环境刺激、神经内分泌改变、细胞信号转导、酶蛋白质结构变化、基因表达改变、物质及能量代谢变化联系在一起，形成复杂的代谢及其调节网络。随着当代“组学”研究的开展，将会更加深入地认识机体组织器官之间、各种物质代谢之间的联系和协调及其随内外环境变化而变化的规律。第一节物质代谢的特点一、体内各种物质代谢过程互相联系形成一个整体在体内进行代谢的物质各种各样，不仅有糖、脂、蛋白质这样的大分子营养物质，也有维生素这样的小分子物质，还有无机盐、甚至水。
3、它们的代谢不是孤立进行的，同一时间机体有多种物质代谢在进行，需要彼此间相互协调，以确保细胞乃至机体的正常功能。事实上，人类摄取的食物，无论动物性或植物性食物均同时含有蛋白质、脂类、糖类、水、无机盐及维生素等，从消化吸收开始、经过中间代谢、到排泄，这些物质的代谢都是同时进行的，且互有联系、相互依存。如糖、脂在体内氧化释出的能量可用于核酸、蛋白质等的生物合成，各种酶蛋白合成后又催化糖、脂、蛋白质等物质代谢按机体的需要顺利进行。二、机体物质代谢不断受到精细调节要保证机体的正常功能，就必须确保糖、脂、蛋白质、水、无机盐、维生素这些营养物质在体内的代谢，能够根据机体的代谢状态和执行功能的需要有条不紊地进
4、行。这就需要对这些物质的代谢方向、速度和强度进行精细调节。正是有了这种精细的调节机制，机体能够适应各种内外环境的变化，顺利完成各种生命活动。这种调节一旦不足以协调各种物质代谢之间的平衡、不能适应机体内外环境改变的需要，就会使细胞、机体的功能失常，导致人体疾病发生。三、各组织、器官物质代谢各具特色机体各组织、器官具有各自不同的特定功能，对这些组织、器官的代谢具有特殊的需求。因254第十二章 物质代谢的整合与调节 255而在这些组织、器官的细胞中形成了特定的酶谱，即不同的酶系种类和含量，使这些组织、器官除了具有一般的基本代谢外，还具有特点鲜明的代谢途径，以适应相应的功能需要。如肝是人体代谢的中枢器
5、官，在糖、脂、蛋白质代谢中均具有重要的特殊作用。将能量以脂肪形式储存是脂肪组织的重要功能，所以脂肪组织含有脂蛋白脂酶及特有的激素敏感甘油三酶脂肪酶，既能将血循环中的脂肪水解，用于合成脂肪细胞内的脂肪而储存；也能在机体需要时进行脂肪动员，释放脂肪酸供其他组织利用。四、体内各种代谢物都具有共同的代谢池人体主要营养物质如糖、脂、蛋白质，既可以从食物中摄取，多数也可以在体内自身合成。一旦进入体内，就不再区分自身合成的内源性营养物质和食物中摄取的外源性营养物质，而是形成共同的代谢池，根据机体的营养状态和需要，同样地进入各种代谢途径进行代谢。如血液中的葡萄糖，无论是从食物中消化吸收的、肝糖原分解产生的、氨
6、基酸转变产生的或是由甘油转化生成的，都形成共同的血糖池，在机体需要能量时，均可在各组织进行有氧氧化或无氧酵解，释放出能量供机体利用。五、ATP是机体储存能量和消耗能量的共同形式机体的各种生命活动如生长、发育、繁殖、修复、运动，包括各种生命物质的合成等均需要能量。人体能量的来源是营养物质，但糖、脂、蛋白质中的化学能不能直接用于各种生命活动，机体需氧化分解营养物质，释放出化学能，并将其大部分储存在可供各种生命活动直接利用的ATP中。ATP作为机体可直接利用的能量载体，将产能的营养物质分解代谢与耗能的物质合成代谢联系在一起、将物质代谢与其他生命活动联系在一起。六、NADPH提供合成代谢所需的还原当量
7、体内许多生物合成反应是还原性合成，需要还原当量，这些生物合成反应才能顺利进行。体内这种还原当量的主要提供者是NADPH，它主要来源于葡萄糖的磷酸戊糖途径。所以，NADPH能将氧化反应和还原反应联系起来，将物质的氧化分解与还原性合成联系起来，将不同的还原性合成联系起来。如葡萄糖经磷酸戊糖途径分解生成的NADPH，可为乙酰辅酶A合成脂肪酸和胆固醇提供还原当量。第二节物质代谢的相互联系一、各种能量物质的代谢相互联系相互制约糖、脂及蛋白质是人体的主要能量物质，虽然这三大营养物质在体内分解氧化的代谢途径各不相同，但都有共同的中间代谢物乙酰辅酶A。柠檬酸循环和氧化磷酸化是糖、脂、蛋白质最后分解的共同代谢途
8、径，释出的能量均以ATP形式储存。从能量供应角度看，三大营养物质可以互相补充，但也互相制约。一般情况下，供能以糖及脂为主，并尽量减少蛋白质的消耗。这不仅因为动物及人摄取的食物中以糖类最多，占总热量的50%一70%；脂肪摄入量虽然不是最多，占总热量的10%一40%，但它是机体储能的主要形式，可达体重的20%或更多（肥胖者可达30%一40%）；还因为蛋白质是机体最重要的组成成分，通常无多余储存。在疾病不能进食或无食物供给时，为保证血糖恒定，肝糖异生增强，蛋白质分解加强。如饥饿持续（3-4周），长期糖异生增强使蛋白质大量分解，势必威胁生命，故机体通过调节作用转向以保存蛋白质为主，体内各组织以脂肪酸及
9、酮体为主要能源，蛋白质的分256 第二篇 物质代谢及其调节解明显降低。糖、脂、蛋白质都通过柠檬酸循环和氧化磷酸化彻底氧化供能，任一供能物质的分解代谢占优势，常能抑制其他供能物质的氧化分解。如脂肪分解增强，生成ATP增多，ATP/ADP比值增高，可别构抑制糖分解代谢关键酶一一磷酸果糖激酶活性，抑制糖分解代谢。若葡萄糖氧化分解增强使ATP增多时，可抑制异柠檬酸脱氢酶活性，导致柠檬酸堆积；后者透出线粒体，激活乙酰辅酶A羧化酶，促进脂肪酸合成、抑制脂肪酸分解。二、糖、脂和蛋白质代谢通过中间代谢物而相互联系体内糖、脂、蛋白质和核酸等的代谢不是彼此孤立的，而是通过共同的中间代谢物、柠檬酸循环和生物氧化等彼
10、此联系、相互转变（图12-1）。一种物质代谢障碍可引起其他物质代谢的紊乱，如糖尿病时糖代谢的障碍，可引起脂代谢、蛋白质代谢甚至水盐代谢紊乱。第十二章 物质代谢的整合与调节 257（一）葡萄糖可转变为脂肪酸当摄入的葡萄糖超过体内需要时，除合成少量糖原储存在肝及肌外，葡萄糖氧化分解过程中生成的柠檬酸及最终产生的ATP增多，可别构激活乙酰辅酶A羧化酶，使葡萄糖分解产生的乙酰辅酶A羧化成丙二酸单酰辅酶A，进而合成脂肪酸及脂肪。这样，可把葡萄糖转变成脂肪储存于脂肪组织。所以，摄取不含脂肪的高糖膳食过多，也能使人血浆甘油三酯升高，并导致肥胖。但是，脂肪分解产生的脂肪酸不能在体内转变为葡萄糖，因为脂肪酸分解
11、生成的乙酰辅酶A不能逆行转变为丙酮酸。尽管脂肪分解产生的甘油可以在肝、肾、肠等组织甘油激酶的作用下转变成磷酸甘油，进而转变成糖，但与脂肪中大量脂肪酸分解生成的乙酰辅酶A相比，其量极少。此外，脂肪酸分解代谢能否顺利进行及进行的强度，还依赖于糖代谢状况。当饥饿或糖供给不足或糖代谢障碍时，尽管脂肪可以大量动员，并在肝-氧化生成大量酮体，但由于糖代谢不能满足相应的需要，草酰乙酸生成相对或绝对不足，大量酮体不能进入柠檬酸循环氧化，在血中蓄积，造成高酮血症。（二）葡萄糖与大部分氨基酸可以相互转变组成人体蛋白质的20种氨基酸中，除生酮氨基酸（亮氨酸、赖氨酸）外，都可通过脱氨作用，生成相应的-酮酸。这些-酮酸
12、可转变成某些能进入糖异生途径的中间代谢物，循糖异生途径转变为葡萄糖。如丙氨酸经脱氨基作用生成的丙酮酸，可异生为葡萄糖。精氨酸、组氨酸、脯氨酸可先转变成谷氨酸，进一步脱氨生成一酮戊二酸，再经草酰乙酸、磷酸烯醇式丙酮酸异生为葡萄糖。葡萄糖代谢的一些中间代谢物，如丙酮酸、一酮戊二酸、草酰乙酸等也可氨基化生成某些非必需氨基酸。但苏、甲硫、赖、亮、异亮、缬、苯丙及色氨酸等8种氨基酸不能由糖代谢中间物转变而来。总之，20种氨基酸除亮氨酸及赖氨酸外均可转变为糖，而糖代谢中间代谢物仅能在体内转变成12种非必需氨基酸。（三）氨基酸可转变为多种脂质但脂质几乎不能转变为氨基酸体内的氨基酸，无论是生糖、生酮（亮氨酸、
13、赖氨酸），还是生酮兼生糖氨基酸（异亮、苯丙、色、酪、苏氨酸），均能分解生成乙酰辅酶A，经还原缩合反应可合成脂肪酸，进而合成脂肪。氨基酸分解产生的乙酰辅酶A也可用于合成胆固醇。氨基酸还可作为合成磷脂的原料，如丝氨酸脱羧可变为胆胺，胆胺经甲基化可变为胆碱。丝氨酸、胆胺及胆碱分别是合成丝氨酸磷脂、脑磷脂及卵磷脂的原料。所以，氨基酸能转变为多种脂质。但脂肪酸、胆固醇等脂质不能转变为氨基酸，仅脂肪中的甘油可异生成葡萄糖，转变为某些非必需氨基酸，但量很少。（四）一些氨基酸、磷酸戊糖是合成核苷酸的原料。嘌呤碱从头合成需要甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺及一碳单位为原料；嘧啶碱从头合成需要天冬氨酸、谷氨酰胺及一碳单
14、位为原料。一碳单位是一些氨基酸在分解过程中产生的。这些氨基酸可直接作为核苷酸合成的原料、也可转化成核昔酸合成的原料。核苷酸中的另一成分磷酸戊糖是葡萄糖经磷酸戊糖途径分解的重要产物。所以，葡萄糖和一些氨基酸可在体内转化为核酸分子的组成成分。第三节 肝在物质代谢中的作用肝具有特殊的组织结构和组织化学构成，是物质代谢的核心器官。第一，有肝动脉、门静脉双重血液供应，既接受来自肺的丰富O2和其他组织、器官的代谢产物，也接受来自消化道的大量营养物质。第二，有肝静脉和胆道两大输出系统，既向其他组织、器官输出代谢产物，也向消化道排出代谢产物、毒物。第三，有丰富的血窦，血流缓慢，与肝细胞接触面积大、时间长，有利
15、于物质交换。第四，细胞内酶的种类多、含量大，有些酶为肝特有。258 第二篇 物质代谢及其调节一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官（一）肝内生成的葡糖-6-磷酸是糖代谢的枢纽肝细胞膜葡糖转运蛋白2（glucose transporter 2, GLUT72)能有效转运葡萄糖，使其在肝细胞内的浓度与血液几乎相等。肝葡糖激酶（glucokinase）的Km比肝外组织己糖激酶（HK）高得多，活性不受其催化产物葡糖-6-磷酸抑制，有利于在高浓度葡萄糖时将过多的葡萄糖转化成葡糖-6-磷酸、用于肝糖原合成，在葡萄糖浓度较低时减少对葡萄糖的利用、抑制肝糖原合成，维持血糖恒定。血糖继续降低，肝糖原分解加强，产
16、生的葡糖-6-磷酸在肝葡糖-6-磷酸酶的作用下，释放出葡萄糖补充血糖，以维持血糖恒定。血糖高时，葡糖-6-磷酸还可在肝转变为脂肪，以VLDL形式输出，储存于脂肪组织。肝受损时，肝糖原合成和分解能力及转化糖的能力降低，可出现耐糖能力下降，餐后高血糖、饥饿低血糖等症候。肝葡糖-6-磷酸还是葡萄糖、果糖、半乳糖和甘露糖互变的枢纽物质。通过葡糖-6-磷酸，小肠吸收的其他单糖可在肝内转变为葡萄糖葡萄糖也可转变为其他单糖。（二）肝是糖异生的主要场所虽然肝糖原分解可补充血糖，但肝糖原储存有限（占肝重的10%，150g）肝糖原分解仅能持续16-24小时。肝有一套完整的糖异生酶，是糖异生最活跃的器官。较长时间禁食后，肝糖原几乎耗尽，肝通过糖异生将氨基酸、乳酸、甘油等非糖物质转变为葡萄糖，补充血糖。即使在正常情况下，每日经糖异生途径将氨基酸、乳酸等转变的葡萄糖仍可达
