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1、科目：科研新思路与新药开发班级： 06 级华方临药二班马来酸依那普利滴丸剂的临床前研究一马来酸依那普利原料药研究1. 马来酸依那普利合成的两个重要中间体是：（S,S）N-（1-乙氧羰基-3-苯丙基）_L-氨基酸N-（1（S）-乙氧基羰基-3-苯丙基）-L-丙氨酰-L-脯氨酸（S,S）N-（1-乙氧羰基-3-苯丙基）_L-氨基酸的研究如式（n ）所示的（S , S ） N（1下面我们对这两个中间体的研究乙氧淡基3氧代3苯丙基）L氨基酸衍生物在双金 属复合催化剂存在下，在催化加氢溶剂中，控制氢气压力为 0 .05 0 . SMPa，于10 60 C充分反应，迅速过滤双金 属复合催化剂，后处理得（S
2、 , S ） N （1乙氧淡基 3 苯丙基） L 氨基酸衍生物粗品；所述粗品在有机酸、醇、酯和水组成的混合溶液中进行重结晶精制得到高纯度 的产品。采用了双金属复合催化剂，在常低压进行催化加氢，有效的抑制副产物环己基和二酸的生成，大大提高了反应的选择 性。同时提供了种简单的精制方法，提高了产品的光学纯度， 减少了异构体含量。如式(I ) 所示的(s , s ) N(1乙氧淡基3 苯丙基关 L 氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于 所述的制备方法如下：如式(11 )所示的(s , s ) N(1乙氧拨基3 氧代3 苯丙基关 L 氨基酸衍生物在双金属复合 催化剂存在下，在催化加氢溶剂中，控制氢气压力为
3、 0 . 05 o . SMPa，于 10 60 C 充分反应，迅速过滤双金属复 合催化剂，后处理得 (S , s ) N(1乙氧淡基3 苯丙基升 L 氨基酸衍生物粗品；所述粗品经精制得到( S, s ) N (1 乙氧拨基3 苯丙基关 L 氨基 酸衍生物；所述双金属复合催化剂是将两种金属负载于活性碳、 氧化铝或沸石载体上制成的负载量为110 的催化剂，所述的双金属复合催化剂为钉把复合催化剂、把铂复合催化剂或把 钉复合催化剂，所述双金属复合催化剂与 N (1 乙氧 拨基3 氧代 3 苯丙基关 L 氨基酸衍生物 的质量比为1 : 5 20 ；所述催化加氢溶剂为0.1O.4N 的强酸的醇溶液或 0
4、 . 1 0 . 4N 的强酸的含水醇溶液 或0 . 1 0 . 4N 的强酸的醇和酷任意比例的混合溶液 要求 1 所述的( S,s)N ( 1 乙氧碳基3 氧代3 苯丙基升 L 氨基酸衍生物的合成方法， 其特征在于所述( S , s ) N ( 1 乙氧拨基3 苯丙基卜 L 氨基酸衍生物粗品是通过重结晶精制，使用的 重结晶溶剂为有机酸、醇、酉旨和水组成的混合溶液，其中醇： 有机酸：酉旨：水的体积比为 l : 0 . 02 0 . 2 : 0 . 2 1 : 0 . 2 l 。2. 特征分析：（S,s）N （1 乙氧拨基3 氧代3 苯丙基关 L 氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述 的钉把复
5、合催化剂中钉和把的质量比为 l : 5 20 。（S,s）N （1 乙氧淡基3 氧代3 苯丙基卜 L 氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述 的铂把复合催化剂中铂和把的质量 L 匕为 l : 20 40 。（s,S）N （1 乙氧碳基3 氧代3 苯丙基关 L 氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述 铂钉复合催化剂中铂和钉的质量比为 l : 1 10 。（s,s）N （1 乙氧淡基3 氧代3 苯丙基卜 L 氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所 述催化加氢溶剂的体积用量为 N （1 乙氧淡基3 氧代3 苯丙基卜 L 氨基酸衍生物质量的 s 20 倍（ml / g ）。（S,s）N （1 乙氧淡基
6、3 氧代3 苯丙基升 L 氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述 催化加氢溶剂中的强酸为下列之 ：HZS04、盐酸、冰醋酸。（ S,S）N （ 1 乙氧拨基 3 氧代 3 苯丙基升 L 氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述 催化加氢溶剂为 0 . 1 0 . 4N 的强酸的醇溶液，所述醇为 下列种或两种以上任意比例的混合：甲醇、乙醇、异丙醇、 丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇。（S,s）N （1 乙氧拨基3 氧代3 苯丙基升 L 氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述 催化加氢溶剂为 0 . 1 O . 4N 的强酸的含水醇溶液，所述 含水醇溶液中水质量为醇质量的 5 30 % ，所述醇为下列 种
7、或两种以上任意比例的混合：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、 异丁醇、叔丁醇、戊醇。（s,s）N （1 乙氧淡基3 氧代3 苯丙基升 L 氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述 催化加氢溶剂为 0 . 1 O . 4N 的强酸的醇和酯任意比例的 棍合溶液，所述醇为下列种或两种以上任意比例的混合：甲 醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇，所述醋为下 列之：醋酸乙醋、醋酸丙醋、醋酸丁醋、甲酸乙酷、甲酸丙 醋、甲酸丁醋。（S,S）N （1 乙氧淡基3 氧代3 苯丙基升 L 氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述 催化加氢反应的时间为 2 20 小时。（s , s ） N （l 乙氧碳基3 苯丙基卜
8、L 氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述重结晶溶剂中使用的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乙二酸；所述重结晶溶 剂中使用的醇为下列种或两种以上任意比例的混合：甲醇、 乙醇、异丙醇、丙醇；所述重结晶溶剂中使用的醋为下列之： 醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁 酯。3中间体的制备：种简便有效的(S ,s ) N ( 1 乙氧拨基3 苯丙基关 L 氨基酸衍生物的制备和精制方法，能有 效的抑制副产物的生成，大大提高了反应的选择性，得到光学纯度高的产品。种如式(I )所示的(S , S ) N(1 乙氧拨基3 苯丙基升 L 氨基酸衍生物的制备方法，如式(IV )所示的(S , S
9、则(1乙氧拨基3氧代3 苯丙基卜 L 氨基酸衍生物在双金属复 合催化剂存在下，在催化加氢溶剂中，控制氢气压力为 0.05 O . SMPa , 于10 60OC 充分反应，迅速过滤双金属复合 催化剂，滤液经后处理得( S , s ) N ( 1 乙氧拨基 3 苯丙基卜 L 氨基酸衍生物粗品；所述粗品经精制 得到( S , S ) N ( 1 乙氧碳基3 苯丙基升 L 氨基酸衍生物。所述双金属复合催化剂是将两种金属负载于 活性碳、氧化铝或沸石载体上制成的负载量为 1 10 的催 化剂，所述的双金属复合催化剂为钉把复合催化剂、把铂复合催 化剂或把钉复合催化剂，所述双金属复合催化剂与 N (1 -
10、乙氧拨基3 氧代 3 苯丙基关 L 氨基酸衍 生物的质量比为 1 : 5 20 ；所述催化加氢溶剂为 0 . 1 O . 4N 的强酸的醇溶液，或者为 0 . 1 O . 4N 的强酸 的含水醇溶液，或者为 0 卜 0.4N 的强酸的醇和酷任意比例 的混合溶液。所述的钉把复合催化剂是将质量比为 15 20 、优选1 : 5 10 的钉和把负载于活性碳、氧化铝或沸石载体上， 所述钉和把的总负载质量为载体质量的 1 10% ，优选 5 10 。把复合催化剂与 N (1 乙氧拨基3 氧代3 苯丙基卜 L 氨基酸衍生物质量比优选 1:5所述的铂把复合催化剂是将质量比为 1 : 20 40 、优选 1
11、: 20 30 的铂和把负载于活性碳、氧化铝或沸石载体上，所述 铂和把的总负载质量为载体质量的 1 10 % ，优选 5 10 。本发明中所述铂把复合催化剂与 N (1 乙氧拨 基3 氧代 3 苯丙基关 L 氨基酸衍生物质 量比优选 l : 5 ： 10 。所述铂钉复合催化剂是将质量比为 1:1 10 、优选1: 1 5 的铂和钉负载于活性碳、氧化铝或沸石载体上，所述铂 和钉的总负载质量为载体质量的 1 10 % ，优选 5 10 。本发明中所述铂钉复合催化剂与 N (1 乙氧拨 基3 氧代 3 苯丙基升 L 氨基酸衍生物质 量比优选 h 10 ： 20催化加氢溶剂为 0 . 1 0 . 4N
12、 (优选 0 . 4N )的强 酸的醇和醋的混合溶液，混合溶液中醇和醋为任意比，可以是两 者的任意比例混合，所述醇为下列种或两种以上任意比例的 混合：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇，所 述醋为下列之：醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯、甲酸乙酯、 甲酸丙酯、甲酸丁酯催化加氢为常低压加氢，氢气压力优选 0.1 0 . SMPa 。 所述催化加氢温度优选20 50 C催化加氢反应时间可根据液相色谱跟踪，视原料反应完全而 定，般为 2 20 小时，优选 10 20 小时。处理可按照如下进行：将滤液在40 C 以内减压回收溶剂，加水，调节 pH 至 4 . 2 4 . 5 , 20 25oC
13、 充分搅拌， 过滤，得(S , s ) N(1 - 乙氧淡基3苯丙基关L 氨基酸衍生物粗品。通过以上工艺，氢化得到粗产品的异构体含量非常少，然后将粗 品进行精制即可得到高纯度的产品(S , s ) N (1乙氧淡基3 苯丙基升 L - 氨基酸衍生物。精制方法可按照如下步骤进行：加入(S , S ) N (1乙氧碳基3 苯丙基关 L 氨基酸衍生物粗品和体 积为所述粗品质量的 5 15 倍、优选 510 倍( ml/g )的重结晶溶剂，在0 40 C结晶3 8小时，即得(s, s 卜( 1 乙氧碳基 3 苯丙基卜 L 氨基酸 衍生物纯品。4. 具体实施方式：实施例 1取 58 . 6 克( s ,
14、 s ) N ( l 乙氧拨基3 氧 代3 苯丙基关 L 氨基酸衍生物，用 600ml0.4N 硫 酸乙醇溶液溶解，加入负载量为 5 钉把 109 (钉把质量比为 l:5) ，装入氢化装置，于 25 27oC 、0.3 0.SMPa 的氢气压力下氢化10 小时，迅速过滤回收钉把，用300ml 乙醇 洗涤钉把，40 C 以内减压回收溶剂，加水200ml，用0 . IN 氢 氧化钠溶液调节 pH 至 4 . 2 4 . 5 , 20 25oC 搅拌 2小时，过滤，得(s , S ) N(1乙氧淡基3苯丙基升 L 氨基酸衍生物。收率：88 . 1 % ，液相纯度98.7 % , n : 0 巧 , 111 : 0 . 11 。实施例 2 至实施例 12-(1(S)iSJPJR識鞘地(收率11班1丹iOT1(15CH
