欧盟药品注册知识简介

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1、随着加入世贸组织和世界经济一体化进程的加快，我国民族医药产业就要面对一 个新的课题――走出国门参与国际竞争，这既是机会也有风险存在。既往原料药出口的经验教训很多，类似汉姆、凯华这种国外（或国外背景） 公司利用我们不熟悉外部情况又急于出口的心理，以很小的代价就得到证书持有 人、贸易代理权等很大价值的权益，在早期的 COS 证书和 FDA 认证通过中绝大 多数权利被代理公司把持，国内生产企业只是为他人做嫁衣得到微不足道的一点 利润，完全没有市场的主动权且还有技术机密无法保证的风险。现在企业的自主意识得到很大提高，但信息不明了、理解混乱的情况仍然没 得到改善，特别是后来介入的

2、咨询公司因为出发点不一样也都说法不一，这让企 业更是无法判断。 所以现在国内企业迫切需要一个权威的声音，需要与国外法规当局直接接触，鉴 于此，中国药学会与FDA、COS专业咨询机构北京康利华咨询服务有限公司在11 月举办了欧洲药品（COS / CEP、EDMF、GENERIC）国际研讨会，邀请EDQM官 员， Q7A 核心专家等参与研讨培训，国内 70 多家企业近百名代表参加了研讨学 习。在为期三天的会议中，专家们介绍的欧盟药品注册知识覆盖面广，内容丰富， 经过一番整理，现作一简单的介绍。一、欧洲药品质量管理局（EDQ M）简介随着加入 WTO 和世界经济一体化进程的加快，在药品贸易方面，国内

3、企业 逐步走出国门，接受国际竞争和技术壁垒挑战。在欧洲市场，欧洲药品质量管理 局（EDQM）的COS证书是国内原料药成功进入欧洲的首选注册程序。因此更多 地了解欧洲药品质量管理局的管理系统以及 COS 证书的要求，成为很多企业的 迫切需要。欧洲理事会下属的 EDQM 是欧洲药品管理系统的核心，旨在保证在欧洲生 产和销售的药品具有同等优良的品质，同时促进了资源的进一步集中和共享。EDQM 是在欧盟和欧洲理事会不断的合作中建立和发展起来的，它有效地满 足了减少药品自由贸易中的技术壁垒以及合理使用公共健康资源的需要。与欧盟相比，欧洲理事会拥有更多的成员国（现在是 45 个成员国，不久将 变成46个）

4、，这意味着欧盟以外的欧洲国家可以与欧盟国家平等地参与药品方面 的合作，同时也推动了这些国家加入欧盟的进程。1、这种合作通常基于以下几个方面：A、国际协商会议（由欧盟和32 个欧洲成员国签署的欧洲药典协定） 共同体法（欧盟法规和解释）其它约定（欧洲理事会，欧盟委员会和欧洲药品评审局（EMEA）之间签署的）；B、自发的技术团体：以欧洲和非欧洲国家的观察员身份，推动欧洲药品标准与 各国法规之间的融合。2、有关合作已经在以下领域开展：A、欧洲药典标准（约1850个专论和280个总论） ；B、欧洲药典适应性证书程序，这一程序适用于所有原材料生产商；C、官方药物实验室网络（OMCL）：该网络目前包括了来自

5、近40个国家的100 多个合作实验室。OMCL促进了欧洲国家之间药物检验结果的互认，并保证各国 患者可以获得相同质量的药品。二、欧洲药典适应性证书（COS / CEP）1、简介欧洲药典适应性证书 COScertificate of suitability to monograph of European Pharmacopoeia。又称CEP证书。是由成立于1964年的欧洲药典委员会即欧洲药 物质量理事会（EDQM）颁发的用以证明原料药品的质量是按照欧洲药典有关专 论描述的方法严格控制的，其产品质量符合欧洲药典标准的一种证书。它是随着 欧洲市场的一体化进程的逐步发展而于 1992 年出现的，其

6、目的就是为了减少生 产厂家和有关评审机构的大量的重复性工作，促进欧洲药品市场的一体化进程。 与美国FDA对原料药品要求的药物管理档案（DMF）相比，欧洲COS证书申请 文件更注重的是药物本身的性质，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及 其限度、质量控制、稳定性和安全性研究等等。要取得此证书，生产商需要提交 一份详细的档案，其中可能含有机密资料。此证书用户表明通过应用欧洲药典有 关专论，及证书上所列出的必要方法，能够检查药物原料和辅料是否适用于药品 的生产，也就是说，从这一特定方法（包括原材料）生产的药物中的所有可能杂 质和污染都能够由有关专论的要求完全控制。欧洲药品质量管理局（EDQM ）

7、的COS证书程序是基于欧洲公共健康委员会部分 表决通过的 AP-CSP（93）4 号决议而产生的。 COS 证书的目的是评估和判断使用欧 洲药典专论控制原料药的化学纯度、微生物品质和 TSE（Transmitting animal Spongiform Encephalopathy agent 传播性动物海绵状脑病体）风险的适用性。这一程序显示了各部门之间典型的合作关系，如CHMP （人用药委员会）,CVMP （兽用药委员会）和欧洲药典委员会，这些部门在指导工业界的同时， 共同努力寻找实用的解决方案，并在不使评估程序复杂化的前提下提高质量保证。 证书管理处已经明确表示：对于已有欧洲药典标准的原

8、料药生产商，应选用COS 证书程序。由欧洲药典委员会官员、CHMP/CVMP联合工作组、CHMP生物技术工作组、 CVMP免疫产品工作组、草药产品工作组和欧盟委员会代表、EMEA、EDQM等共 同组成的指导委员会，在实施 COS 程序时贯彻了磋商、协调和合作的原则，指 导委员会每年举行一次会议，以保持有关许可、药典和适用性证书政策的连贯性。除了负责政策方针的指导委员会，EDQM还针对化学物质和TSE风险物质分 别设立了两个技术顾问团，由文件审查专家组成。顾问团主要负责处理证书申请 文件审查员提出的任何技术或科学问题。截止到2004年3月底，EDQM共颁发COS证书1520份，其中有关化学药品的

9、证 书 970 份，占63.8%需做 TSE 风险评估的生物原料证书 430 件，占 28.28，两 者兼有的（即需要做TSE风险评估的化学药品）43件，占2.82%，被撤销的证书 75件，占4.93%，实际有效的证书总数为1445件。中国只有24家制药企业的 45件COS证书，撤销2件，实际有效的COS证书为43件，仅占全球颁发证书总 额的 2.97%，全部集中在化学药品。2、 COS 证书的适用范围COS 证书适用于已收录于欧洲药典中的以下物质： 合成或提取的有机或无机物（原料药或药用辅料）； 通过发酵获得的非直接基因产物，即微生物的代谢产物，无论该微生物是否经 过传统方法或r-DNA技术

10、修饰；具有传播动物海绵状脑病（TSE）危险的产品（注：此类产品可单独申请COS 证书或进行TSE 危险性评估，也可两项共同申请）。COS 证书不适用于直接基因产物（蛋白质），源于人类组织的产品、疫苗、血液 制品等。3、COS 证书产生的背景、发展与现状由于有着众多的人口及发达的经济，欧洲是世界上巨大的药品消耗地区，同 时也是向外输出药物制剂的最大地区。与美国一样，出于对自身资源和环保的考 虑，决大多数欧洲国家严格控制原料药的生产规模。欧洲制药工业发达而且历史 悠久，集中了很多世界主要跨国制药企业，成为世界上向外输出药品制剂最多的 地区。随着欧洲逐渐一体化，欧盟版图不断扩大 ,作为一个整体，它正

11、成为世界 上最大的原料药进口市场之一，也是我国众多原料药生产厂家的重要目标市场。由于欧洲国家一般较小，经济市场一体化一直是大势所趋, 进程在不断加速 早在1964年，欧盟就成立了统一的公共卫生委员会（Public Health Committee） 和欧洲药典委员会（Committee of European Pharmacopoeia）,颁布了在所有成员国 内都具有法律效力的欧洲药典。欧洲药典委员会也由最初的八个成员国发展到现 在三十一个成员国，包括：奥地利、比利时、波黑、克罗地亚、塞浦路斯、捷克 共和国、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、匈牙利、冰岛、爱尔兰、意大利、卢 森堡、荷兰、挪威、葡萄

12、牙、斯洛伐克共和国、斯洛文尼亚、西班牙、瑞典、瑞 士、前南斯拉夫联盟、土耳其、英国等，基本上涵盖了欧洲的主要国家。在公共 卫生委员会和欧洲药典委员会的协调和规范下，近几年欧洲的医药管理体制和法 规发生了明显的变化。对成员国以外的医药产品进入成员国市场的管制政策也做 出了相应的调整。1995年阿姆斯特丹条约（Treaty of Amsterdam）生效以后，欧盟成立了专门 的药物评审机构欧洲药物评审局（EMEA, European Agency for the Evaluationof Medicinal Product）。EMEA 将制剂药品上市的核准（Marketing Authorizat

13、ion） 程序分成两种,即集中申请和互认申请。这两种申请的目的就是为了消除各 成员国之间的上市核准结果互不承认现象,减少有关当局和生产企业的重复性工 作,消除成员国之间的药品贸易障碍,促进市场的一体化。这两种申请程序的结 果是：一个药品的上市申请一旦获得批准,将自动或通过一定程序在欧盟所有的 成员国上市。4、获得 COS 证书的程序a 生产厂家或申请代理机构通过银行向认证秘书处汇去证书申请的有关费用, 并将完成的申请表格和药物档案（Dossier）一并递交给欧洲药物质量理事会（EDQ M）的认证秘书处。b 认证秘书处收到申请文件后,在一定期限内将安排评审。评审由认证秘书处 指定的评审委员小组（

14、必要时也可由相关的技术顾问委员会）来完成,以给出是 否可以颁发 COS 证书的结论。c.结果通知：认证秘书处采取必要的方式将文件评审结果及是否可以颁发COS 证书的结论告之申请人。5、COS 证书的修订a、与第五版欧洲药典（2004年6月出版发行）相关的修订COS 证书是证明对已生效的欧洲药典的专论或总论的适应性,因此必要时应该 根据药典增补本或新版药典的要求进行相应的修订。基于欧洲药典第五版的内容， EDQM 将会对已授予证书进行必要的修订。证书持有人有责任向该原料药的使用 商提供修订的证书；而上市许可的持有人有责任向许可机构提交相应的修订申请 文件。有关修订程序的具体内容将在近期公布，基本

15、要求如下： ――COS 证书将会根据当前版本的药典和相关增补加以更新，并使用 新的标识和证书纸；――修订所有 EDQM 颁发的适用于欧洲药典第四版规定化学纯度和 微生物品质的证书；――欧洲药典第五版将于 2005 年 1 月 1 日开始生效。在新版药典的 第 XV-XIX 页列出了所有新的、修订的、更正的和删除内容的总结，这些内容也 可以在 EDQM 的网站中找到。证书持有人有责任更新所涉及物质的质量标准和 检验方法，并且向EDQM提交相关信息以修订和更新已有的COS证书。关于COS 证书修订的详细要求EDQM将会直接联系

16、相关的证书持有人。b、 与变化有关的修订 对于证书申请文件中所描述信息的任何变化，证书持有人应及时通知 EDQM， 通过递交申请表和其它必要的文件，证明符合现有的法规指南。三、EDMF文件简介1、定义欧洲药物管理档案（EDMF，即卩European Drug Master File）是药品制剂的制造商 为取得上市许可而必须向注册当局提交的关于在制剂产品中所使用的原料药的 基本情况的支持性技术文件。又称原料药主文件档案（ASMF）。它的申请必须与 使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行。当原料药物的生产厂家（ ASM， 即The Active Substanee Manufacturer）不是药品制剂上市许可证的申请人时，也 就是说当制剂生产厂家使用其它厂家生产的原料药物生产制剂时，为了保护原料 药物的生产及质量管理等方面有价值的技术机密而