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1、上海市注射剂生产企业上海市注射剂生产企业 产品放行典型案例产品放行典型案例分析与讨论分析与讨论上海市食品药品监督管理局认证审评中心上海市食品药品监督管理局认证审评中心 GMP部部2012年年9月月18日日 产品灭菌过程中灭菌设备发生故障产品灭菌过程中灭菌设备发生故障 产品无菌检查不合格（一）产品无菌检查不合格（一）产品无菌检查不合格（二）产品无菌检查不合格（二）主要内容主要内容关于最终灭菌产品放行的三个典型案例关于最终灭菌产品放行的三个典型案例案例一案例一 产品灭菌过程中灭菌设备发生故障产品灭菌过程中灭菌设备发生故障v事件：事件：盐酸普鲁卡因注射液（规格：盐酸普鲁卡因注射液（规格：10ml：0
2、.1g）灭菌参数：灭菌参数：10030分钟分钟批号：批号：120202，批量：，批量：77750支支 分分7柜灭菌柜灭菌第第2柜（柜（1号灭菌柜）在号灭菌柜）在100灭菌灭菌15分钟（分钟（10:22-10:37）后，温度持续上升）后，温度持续上升8分钟分钟(10:37-10:45)，最，最高温度达到高温度达到118.6，立即将产品拉出进行手动冷，立即将产品拉出进行手动冷却（用冷水冲），移至却（用冷水冲），移至2号灭菌柜，号灭菌柜，12:15开始升温，开始升温，继续继续100灭菌时间灭菌时间8分钟（分钟（12:22-12:30）。）。v企业偏差调查企业偏差调查偏差描述是否完整：本批产品生产过程
3、中保温至偏差描述是否完整：本批产品生产过程中保温至10:37分时，由于故障蒸汽阀门泄漏致使温度上升，至分时，由于故障蒸汽阀门泄漏致使温度上升，至10:45共共8分钟，最高温度达到分钟，最高温度达到118.6。立即采取措施，拉。立即采取措施，拉出柜体手动冷却，上报技术科，补时出柜体手动冷却，上报技术科，补时8分钟。分钟。偏差级别：次要偏差偏差级别：次要偏差偏差原因：偏差原因：1号灭菌柜蒸汽阀门泄漏，使得温度失控上号灭菌柜蒸汽阀门泄漏，使得温度失控上升。升。措施：更换蒸汽阀门，更换后，设备运行正常。措施：更换蒸汽阀门，更换后，设备运行正常。结论：结论：QA对该柜样品进行抽样，加测对氨基苯甲酸项对该
4、柜样品进行抽样，加测对氨基苯甲酸项目，结果符合规定，无菌检验符合规定。目，结果符合规定，无菌检验符合规定。案例一案例一 产品灭菌过程中灭菌设备发生故障产品灭菌过程中灭菌设备发生故障v企业决定：放行产品，留样做稳定性考察跟踪产品质量。企业决定：放行产品，留样做稳定性考察跟踪产品质量。案例一案例一 产品灭菌过程中灭菌设备发生故障产品灭菌过程中灭菌设备发生故障v放行决定依据是否充分？放行决定依据是否充分？案例一案例一 产品灭菌过程中灭菌设备发生故障产品灭菌过程中灭菌设备发生故障v放行决定依据是否充分？放行决定依据是否充分？v放行依据应根据风险评估决定放行依据应根据风险评估决定 灭菌效果灭菌效果产品质
5、量产品质量有关物质有关物质对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 其他杂质？其他杂质？案例一案例一 产品灭菌过程中灭菌设备发生故障产品灭菌过程中灭菌设备发生故障案例一案例一 产品灭菌过程中灭菌设备发生故障产品灭菌过程中灭菌设备发生故障v偏差调查是否全面偏差调查是否全面偏差描述是否全面偏差描述是否全面企业描述：本批产品生产过程中保温至企业描述：本批产品生产过程中保温至10:37分时，由于故障分时，由于故障蒸汽阀门泄漏致使温度上升，至蒸汽阀门泄漏致使温度上升，至10:45共共8分钟，最高温度达分钟，最高温度达到到118.6。立即采取措施，拉出柜体手动冷却，上报技术科，。立即采取措施，拉出柜体手动冷却，上报技术科
6、，补时补时8分钟。分钟。实际灭菌实际灭菌32分钟，超过分钟，超过30分钟灭菌要求分钟灭菌要求 原因分析：蒸汽闸门故障导致温度上升原因分析：蒸汽闸门故障导致温度上升偏差级别：次要偏差（分三级：次要、主要、重要）偏差级别：次要偏差（分三级：次要、主要、重要）根本原因是什么？根本原因是什么？纠正措施：纠正措施：更换阀门更换阀门是否需要对设备进行再验证是否需要对设备进行再验证预防措施预防措施v2012年年2月月-5月期间，共有月期间，共有9批小容量注射批小容量注射剂在灭菌过程中因设备故障原因导致灭菌参剂在灭菌过程中因设备故障原因导致灭菌参数变更，企业未对风险进行充分评估就放行数变更，企业未对风险进行充
7、分评估就放行了产品。了产品。案例一案例一 产品灭菌过程中灭菌设备发生故障产品灭菌过程中灭菌设备发生故障案例二案例二 产品无菌检查不合格（一）产品无菌检查不合格（一）l某大输液生产企业，自某大输液生产企业，自2008年年4月月6日起塑瓶生产线生产的日起塑瓶生产线生产的5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、转化糖注射液葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、转化糖注射液共有共有139个亚批存在无菌检测不合格的情况，个亚批存在无菌检测不合格的情况，4月月17日前生日前生产的产品经另一生产基地复检均合格产的产品经另一生产基地复检均合格l调查调查企业没有无菌检查阳性结果的调查方案企业没有无菌检查阳性结果的调查
8、方案产品中检出的格兰氏阳性杆菌与无菌检查实验室环境监测中产品中检出的格兰氏阳性杆菌与无菌检查实验室环境监测中发现的微生物不一样发现的微生物不一样4月月25日起无菌检查实验室环境监测的微生物超标日起无菌检查实验室环境监测的微生物超标出现无菌检查不合格的产品均为塑瓶生产线生产的含葡萄糖出现无菌检查不合格的产品均为塑瓶生产线生产的含葡萄糖的品种，而同一生产线上生产的的品种，而同一生产线上生产的24批氯化钠注射液、批氯化钠注射液、5%葡葡萄糖注射液等产品，以及同期进行无菌检查的其他生产线的萄糖注射液等产品，以及同期进行无菌检查的其他生产线的产品未发现有无菌检查异常的情况产品未发现有无菌检查异常的情况案
9、例二案例二 产品无菌检查不合格（一）产品无菌检查不合格（一）l上述批次的产品能不能放行？为什么？上述批次的产品能不能放行？为什么？l企业的调查是不是充分？企业的调查是不是充分？l产品无菌检查不合格的可能的原因是什么？产品无菌检查不合格的可能的原因是什么？案例二案例二 产品无菌检查不合格（一）产品无菌检查不合格（一）l调查中发现调查中发现企业的无菌检查操作长期不规范企业的无菌检查操作长期不规范实验室布局不合理实验室布局不合理不做环境监测不做环境监测实际无菌检查用的超净台已不能保证无菌的操作环境实际无菌检查用的超净台已不能保证无菌的操作环境人员操作不规范人员操作不规范实验室发现无菌检查不合格后，未
10、及时通知实验室发现无菌检查不合格后，未及时通知QA和生产部门和生产部门不检测产品灭菌前的微生物负荷及其耐热性不检测产品灭菌前的微生物负荷及其耐热性产品灭菌后冷却用喷淋水不做微生物检测产品灭菌后冷却用喷淋水不做微生物检测案例二案例二 产品无菌检查不合格（一）产品无菌检查不合格（一）l企业放行了所有批次无菌检查复试合格的产品企业放行了所有批次无菌检查复试合格的产品l企业向市局提交了企业向市局提交了关于近期无菌检测异常情况的汇报关于近期无菌检测异常情况的汇报l市局于市局于5月月16日立即组织日立即组织GMP跟踪检查，调查企业相关情跟踪检查，调查企业相关情况况l市局于市局于5月月22日发文要求企业对已
11、放行的产品立即采取控日发文要求企业对已放行的产品立即采取控制措施并召回，未完成原因调查及整改工作之前，暂停产制措施并召回，未完成原因调查及整改工作之前，暂停产品的生产和销售品的生产和销售l召回的产品价值召回的产品价值200万以上万以上案例三案例三 产品无菌检查不合格（二）产品无菌检查不合格（二）l某大输液生产企业，某日对某大输液生产企业，某日对8批产品进行无菌检查，结果批产品进行无菌检查，结果呈阳性呈阳性l调查调查其中其中4批无菌检查的阴性对照呈阳性，其余批无菌检查的阴性对照呈阳性，其余4批的则呈阴性批的则呈阴性该微生物实验室在对产品做无菌检查的前一天，进行过灭该微生物实验室在对产品做无菌检查
12、的前一天，进行过灭菌工艺验证用微生物指示剂（枯草芽孢杆菌）的检测，用菌工艺验证用微生物指示剂（枯草芽孢杆菌）的检测，用于微生物挑战试验，检测结果显示有枯草芽孢杆菌生长，于微生物挑战试验，检测结果显示有枯草芽孢杆菌生长，其其D0值为值为0.50.7分钟分钟产品污染的微生物经产品污染的微生物经API 50菌种鉴别为枯草芽孢杆菌菌种鉴别为枯草芽孢杆菌企业对企业对8批产品经两次复试，无菌检查结果均为合格批产品经两次复试，无菌检查结果均为合格生产过程、设备、仪器仪表、物料都无异常生产过程、设备、仪器仪表、物料都无异常案例三案例三 产品无菌检查不合格（二）产品无菌检查不合格（二）问题：问题：l这这8批产品
13、能不能放行？为什么？批产品能不能放行？为什么？l企业的调查是不是充分？企业的调查是不是充分？l企业将这企业将这8批产品放行有没有风险？风险在哪里？批产品放行有没有风险？风险在哪里？l企业认为已经放行的产品在市场上未收到任何不良反应和企业认为已经放行的产品在市场上未收到任何不良反应和客户投诉，因此，放行的产品没有问题。你认为这种说法客户投诉，因此，放行的产品没有问题。你认为这种说法对不对？对不对？案例三案例三 产品无菌检查不合格（二）产品无菌检查不合格（二）X整批产品无菌整批产品无菌 无菌检查结果合格无菌检查结果合格无菌检查无污染无菌检查无污染无菌检查结果合格无菌检查结果合格 整批产品无菌整批产
14、品无菌无菌检查结果与整批产品无菌性之间的关系无菌检查结果与整批产品无菌性之间的关系案例三案例三 产品无菌检查不合格（二）产品无菌检查不合格（二）2010版药品版药品GMP无菌附录的有关规定：无菌附录的有关规定：第三条第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照
15、精心设计并经验证的方法及规程进行，验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）查）。案例三案例三 产品无菌检查不合格（二）产品无菌检查不合格（二）l无菌的定义无菌的定义理论上：无菌没有任何活的微生物理论上：无菌没有任何活的微生物实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在l无法对整批产品进行无法对整批产品进行100%检验检验无菌检验的结果只是一个基于无菌检验的结果只是一个基于“可能性可能性”的判断的判断l无菌检验用培养
16、基有其局限性无菌检验用培养基有其局限性只进行细菌和真菌的检验只进行细菌和真菌的检验对实验结果的判定是基于对实验结果的判定是基于“是否在培养基中生长是否在培养基中生长”培养条件（如温度和时间）是有限的培养条件（如温度和时间）是有限的l我们的工作环境及操作是在相对无菌的状态我们的工作环境及操作是在相对无菌的状态无菌检查的局限性无菌检查的局限性l试验目的：不合格的可能性试验目的：不合格的可能性(%)l试验批量：试验批量：60,000支支l试验方法：按美国药典无菌测试方法试验方法：按美国药典无菌测试方法真实的不合格率真实的不合格率测试测试20支样品支样品不合格的可能性不合格的可能性测试测试40支样品支样品不合格的可能性不合格的可能性118.2%33.1%564.2%87.2%1596.1%99.8%3099.9%100.0%美国非肠道药物学会注射剂无菌测试结果美国非肠道药物学会注射剂无菌测试结果案例三案例三 产品无菌检查不合格（二）产品无菌检查不合格（二）l含有少量微生物污染产品的批次含有少量微生物污染产品的批次也有可能也有可能“通过通过”无菌检验无菌检验l一批产品的染菌率越低，根据无一批产品
