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1、 慢性乙型肝炎抗病毒免疫治疗 何力、杨艳丽、杨建鸿、付臣东、施克雯 (遵义医学院级临床医学教改班）【摘 要】乙型肝炎是一种严重危害人类健康的传染病,慢性乙型肝炎已成为全球性的严重卫生问题。至今，尚无特效药用于治疗乙型肝炎携带和乙型肝炎。既有的抗病毒药物虽然可明显克制HB复制，却不能完全清除体内的闭合环状DN,难以持久恢复患者的抗病毒免疫功能，导致HsAg长期的存在，因此,要实现HBsA血清的转化,清除患者体内的闭合环状DNA，必须依赖患者特异性抗病毒免疫能力的恢复，本文将对慢性乙型肝炎的免疫治疗的研究与运用进行综述。【核心词】 肝炎乙型 慢性 肝炎病毒免疫治疗Chronceatiib ivir
2、al iuoteHe L, ,ang Yan-li,Yang Jian-hog， FU Ceg-ng，Shi e- (unimdicacolege class o clincaledic tachngrfr clas）【Abrat】epatisbis a infctu dsse， serious hrm hmanheth of chronic patts has become aosglol hlthpoblem. Carry u o n, ther is n speciictramtf heptitisb and heptitis b. Exsgantvia drugsan sigifica
3、nty nhibt BVrelictn, bt ncompletey eliinte thcloed ciruar NAi e boy， trestre the ptet aviral mue funin， a to h prsene HBsA long-e,thrfor, order o reaie teconverono BsA inser, rmval f paients ih cosed cirular DN the ody， must rly piensthcic aniviral immunit abii recovery, tisper wlsuy o iune thrapy o
4、f crnic hepatitisbd applicatio wee reed【e ords】 Chroni etitisb rushpatib mmeheapy 病毒性肝炎是由一组肝炎病毒引起的以肝实质细胞变性、坏死为主病变的一种常用传染病。目前已证明引起病毒性肝炎的肝炎病毒有甲型（HAV)、乙型（BV）、丙型(HCV）、丁型（DV）、戊型（HE）以及庚型（GV)这六种。其中乙型肝炎(HBV）是威胁人类健康的重大传染性疾病，乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(eatits B vrus,V）引起的，世界范畴内约有接近三分之一的国家暴露于V。其中在国内159岁的一般人群中,乙肝表面抗原（BsAg）
5、携带率为718%。乙型肝炎是一种小型，包膜，通过与存在这些细胞的表面上的近来鉴定钠牛磺胆c多肽互相作用感染肝DNA病毒,目前用于HV的抗病毒治疗涉及克制B逆转录酶的核苷酸/核苷类似物。抗病毒治疗可以实现对HBV复制的强烈克制,但是由于感染的肝细胞中ccNA的持续性,其不能治愈V感染。相反,干扰素(FN)或聚乙二醇化的IFN-解决可导致病毒清除,但其效力是有限的患者的比例,并伴有全身副作用2。因此需要寻找更有效的治疗方案。近来有研究表白，CH患者运用或者联合免疫调节治疗可以达到良好的效果，乙型肝炎的免疫治疗具有较好的运用前景,尽管现阶段大部分研究内容仍然处在初级阶段,但是这些研究对于CH的治疗并
6、彻底治愈CHB方面具有明显意义。一治疗性疫苗C患者免疫功能低下,特别是特异性 淋巴细胞反映无能和低下，使得机体对 V呈现免疫耐受而不能产生特异性免疫应答,因此无法有效清除V3。乙型肝炎治疗性疫苗的研制就是在避免性疫苗的基本上,增长 H B V 构造或者非构造蛋白表位,或辅以不同分子佐剂，或变化疫苗形态以获得新型疫苗可以打破HV患者的免疫耐受，诱导强有力的CD+细胞应答、中和免疫耐受、激活体液免疫应答,以及刺激直接抵御一种或者多种HV抗原的CD+T细胞,增强其免疫应答，达到清除病毒，维持控制B感染的目的。其中，治疗性疫苗分蛋白疫苗,DNA疫苗以及DC疫苗。蛋白疫苗是指将BC重组蛋白制成疫苗，并增
7、强其免疫原性,涉及亚单位疫苗、免疫复合物型疫苗、多肽疫苗。目前以 HBsAg 和(或) 构成复合组份疫苗为主。亚单位疫苗是基因工程措施生产的重组HBsAg(涉及pe1、peS2、S）,重要根据避免性疫苗的常规剂量，通过增长免疫次数，治疗CHB患者，具有一定的效果,但其作用只是临时的。目前此类疫苗重要用于避免。酵母基因工程体现的 HBg加入高效价抗乙肝免疫球蛋白，按一定比例组建免疫复合物型疫苗。免疫复合物型疫苗作为一种新型治疗措施正在临床研究中。根据蛋白抗原通过抗原递呈细胞 (antigenpesenting cell,APC）加工解决成表位多肽,与 MH 分子结合后,被特异性的T细胞辨认, 激
8、发免疫应答反映的理论制成多肽疫苗，也许仍需优化剂量和免疫方略。 NA疫苗是一种将Ag/HBcAg的DN负载于质粒上，接种到患者体内后重新合成抗原,以刺激机体产生特异性抗体的一种类似减毒活疫苗的治疗性疫苗。它可以使体内编码的蛋白质的体现。该DA疫苗可诱导针对在体内合成的直接引入编码NA的HBV序列的后抗原的免疫应答。质粒DN免疫可诱导体液免疫应答和C + CTL应答4,D 疫苗可以恢复或者激发淋巴细胞反映。Mn-CSPh可作为一种很有前程的DNA载体，它对细胞和体液免疫反映都起到重要作用。然而DNA疫苗仅体现sAg而不能明显的克制病毒复制。抗原重要在肌细胞表面体现,但因肌细胞表面缺少共刺激因子7
9、.1与B7.2，无法刺激足够强的免疫反映,而基因枪的应用可以解决这一问题，但因设备的限制使其无法得到广泛的应用6，电击免疫能提高 A 疫苗在体内的抗原体现,有效增强特异性 T淋巴细胞反映7。C 作为抗原递呈细胞负载目的抗原后，过继回输体内可以诱导出特异性 T 淋巴细胞应答，而患者外周血中C的增殖数量较正常人明显减少。运用CHB患者自体C负载 cAg 抗原后过继回输体内进行治疗，成果显示8，HBeAg阴性患者HBV DNA阴转率为46. 36，而HBAg阳性患者只有3.13%。两组患者水平均恢复至正常水平。C临床实用性还不明确,小规模的临床实验证明，HBsAg 负载的DC疫苗治疗慢性HB感染者具
10、有较好的安全性，能使部分患者产生抗-HBs，对打破机体的免疫耐受有一定的作用，但不能克制HV复制。目前DC 疫苗的研究大部分只有病毒参数和临床参数分析,缺少免疫学参数分析,因此,需进一步加强DC疫苗的免疫学分析，以充足证明此类疫苗治疗CHB的有效性。二. 生物免疫治疗 目前对慢性乙型肝炎的临床治疗药物重要是干扰素类和核苷（酸）类似物，虽然其可以在一定限度上克制HBV的复制和控制病情的发展,但其不能从主线上清除体内的HB。并且长期使用易产生耐药变化,不能有效清除病毒共价闭合环状 NA（Cvalenly cloe ccuar D N A ,ccc NA）,因此需要寻找更有效的治疗方案。近来研究表白
11、，有研究表白生物免疫治疗可以清除人体内的HV ，这为我们从主线上治疗好慢性乙肝带来了福音。研究表白，和诸多的CHB患者免疫耐受和免疫系统功能低下不同，有些患者体内的H可以被成功地清除，此类患者体内往往有强大的针对核心抗原特异性细胞毒性T细胞(CL)免疫应答。1、克制吲哚胺、加双氧酶的活性在人群中BAg阳性率比HsAg覆盖率更广、更具有亲和力、刺激CTL反映更强。脑苷脂（a-glactoylceramidea-GlCe）是一种兴奋剂，它可以自然杀伤细胞，它可以刺激特异性CL免疫应答的强度,同步也刺激吲哚胺、加双氧酶的产生10。脑苷脂刺激产生的这两种物质可以克制特异性L免疫应答的强度。通过克制吲哚
12、胺、加双氧酶的活性，可以增强HsAg和a-GalCr诱导刺激特异性TL免疫应答的强度,这为人们成功清除体内的BV病毒提供了一种可行的方式。、克制PD1/PDL1结合 B患者的HB特异性的DT细胞过度体现程序性死亡分子PD-1或程序性死亡配体PD-L。PD-1 与其配体 PD-L或 PD-L2 结合， 可将克制信号传递给体现 PD-的 T细胞, 从而削弱 T 细胞增殖和分泌细胞因子的能力11。人们发现CHB患者特别是高病毒血症患者的体内,功能失常的CD8+T细胞高体现D-1分子,其相应的表面也同样高体现其配体分子。研究表白, 在H 患者体内,HBV特异性 CTL 持续高体现 -1 分子，提示操纵
13、 PD-1/ PD-1 途径也许对于治疗 CHB 具有重要的应用潜力和价值1。人们通过特异性抗体克制P-1/PD-L1的结合,由此使D8T细胞的功能增强4，Tzeng et al3发现感染HV小鼠产生的特异性F -增长,同步其L的清除作用也得已恢复。由此我们可以发现阻断- DL1 信号途径可提高损伤的病毒特异性 细胞功能，增强机体的免疫应答。3、T细胞负调控分子阻断剂TA和Tm3目前某些 CT负调节分子阻断剂在治疗某些恶性肿瘤方面已获临床应用。人们已经明确 T 细胞负调控分子阻断剂有 抗 C TL 相关 抗原 - （ otoxic Tm octe-sociated antigen-4, LA
14、-4）和T 细胞免疫球蛋白粘蛋白分子 - （T cell m m globln and mucindmain ，Tim-3）。阻断 C TA-4 能增进 V 特异的 D 8+T 细胞增殖、增强 TL杀伤效应、诱导 1Th2应答反映的产生。在C H B患者体内可观测到高体现 Tim-3 的T 细胞产生 IFN - 和NF- 的能力削弱;运用Tim 阻断剂或克制 Tim -3的体现不仅能增进H B V 特异 性 D 8+T 细胞增殖和细胞因子的产生,并且可以增强NK和 B M C 细胞的抗病毒作用 等使用抗 Tim3 或 Ti-3-c 融合蛋白阻断 Tim-信号通路，与 HepG2 和 Hep2.2.15 细胞相比提高了 HB 患者自然杀伤细胞2的细胞毒活性,同步增长了I的产生。类似的，在体外阻断 i-的治
