《注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁工艺验证草案》由会员分享，可在线阅读，更多相关《注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁工艺验证草案（34页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、3注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁工艺验证方案注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁工艺验证方案审核和批准目录1、概述41.1产品简介41.2验证原因41.3验证类型41.4验证范围41.5计划验证时间42、验证依据43、验证人员及职责54、验证条件65、生产工艺与设备75.1 生产工艺处方75.2生产工艺流程图95.3生产操作过程及工艺条件105.4主要设备一览表135.5产品质量标准156、工艺验证过程166.1配液工序176.2灌装工序226.3冻干工序257、成品检验情况278、稳定性考察起始确认289、偏差和OOS2810、工艺验证接受标准2911、验证实施过程中的方案变更管理2912、取样计划表29
2、13、再验证周期3114、附件清单3115、结论总结321、 概述1.1 产品简介注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁为白色或类白色冻干块状物或粉末。本品为辅助用药，用于急性、慢性活动型肝炎、缺血性脑血管病后遗症、脑损伤、心肌炎等病症的辅助治疗。本次工艺验证是根据生产工艺规程，通过产品配制、过滤、灌装、冻干、轧盖、灯检等工序的过程控制、成品的质量检验和稳定性考察，全面评价工艺是否具有较好的重现性以及产品质量的稳定性。1.2 验证原因2015版中国药典凡例项下第25条规定：如已知某一成分在生产或贮存期间含量会降低，生产时可适量增加投料量，以保证在有效期内含量能符合规定。注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁的长期稳定
3、性试验数据，产品阴凉条件下留样10个月（有效期12个月），三磷酸腺苷二钠含量下降了约5%（主要降解产物为一磷酸腺苷钠和二磷酸腺苷二钠），证明该品种在贮存期间含量有下降趋势。为了保证产品在效期内（12个月）能符合药品质量标准的要求，三磷酸腺苷二钠的投料量从102%增加至112%。注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁，配液温度和冻品水分是影响其稳定性的主要因素，为了保证产品质量，将配液用注射用水的温度由4060调整至2025，同时将冻干过程的二次升华时间由480min延长至840min，降低冻品的水分，提高产品的稳定性。为确认按变更的工艺规程，能持续稳定地生产出质量相对一致的产品，进行三批产品的工艺验证。1
4、.3 验证类型本次验证为在验证，故采用同步验证的方式进行验证。1.4 验证范围本次验证仅考察变更带来影响的配液、灌装、冻干工序，其他工序不进行验证。1.5 计划验证时间本次验证计划于20#年#月进行。2、 验证依据药品生产质量管理规范2010年修订药品生产验证指南2003版药品GMP指南：无菌药品，2011版中华人民共和国药典2015年版注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁工艺规程3、 验证人员及职责姓名部门职责1、起草验证方案；2、负责验证数据的收集及数据分析；3、负责对相关人员进行培训，确保验证工作按方案进行；4、完成验证报告。1、负责审核验证方案和验证报告；2、跟踪验证实施进度；3、验证文件的收集
5、归档。负责安排具有资格的操作人员开展验证工作1. 负责验证各项工作的安排；2. 负责验证方案与报告的审核，并监督验证的执行情况负责验证方案与报告的审核负责按照方案设计的要求执行验证，并完成相应的验证记录中。负责完成验证相关的检验工作。负责验证现场执行的监控，并完成相应的验证记录。1、审核验证方案及报告；2、负责对验证中出现的问题提出指导意见；3、监控验证工作进度，负责协调组织工作。1、 负责验证方案及报告的批准；2、 负责对验证中出现的问题提出指导意见、批准变更等。4、 验证条件4.1本产品的验证已具备了下述条件：（1） 生产该品种的厂房、HVAC系统、工艺用水系统、纯蒸汽系统、压缩空气系统均
6、已完成验证，并在验证有效期内。（2） 各相关生产设备、检验仪器，无菌工艺均已经完成验证，性能满足生产要求；所有的仪器仪表都已检验或校正并在有效期内。（3） 与本次工艺验证相关的原辅料、包装材料，相应的检验方法已经完成确认和验证工作，能够保证检验结果的准确性。验证用各物料的检验结果符合相应质量标准。（4） 与本次工艺验证相关的生产工艺规程，批生产记录，以及相关的标准操作规程，管理文件和质量标准已经建立并得到批准，能够保证验证的顺利进行。4.2为了保证验证的顺利进行和验证结果的准确性，本方案在批准执行后、验证实施前，起草人对参与验证的人员进行本方案的培训。将培训记录附在验证方案后，培训情况详见培训
7、记录。培训记录培训课题受培训人数培训内容简述培训日期培训课时组织部门培训对象培训方式培训师考核方式考核者参与培训的人员考核成绩姓名成绩姓名成绩姓名成绩5、 生产工艺与设备5.1 生产工艺处方5.1.1 注册处方（批量：1000瓶）：物料名称处方量三磷酸腺苷二钠1000g氯化镁320g精氨酸480g甘露醇1580g药用炭8.5g注射用水加至20L5.1.2 生产处方与批标准用量（标准批量为400000瓶）：物料名称处方用量备注三磷酸腺苷二钠40kg原料氯化镁12.8kg原料精氨酸19.2kg稳定剂，pH调节剂甘露醇63.2kg赋形剂药用炭340g吸附剂注射用水加至856kg将注册处方体积定容变更
8、为称重定量，测定药液相对密度为1.07。5.1.3原辅料投料量计算方法：（单位：g）5.1.3.1 三磷酸腺苷二钠折干折纯后按照处方量的112%投料，投料量计算：三磷酸腺苷二钠 = 处方量 含量 1-原料干燥失重 112% 5.1.3.2 氯化镁折纯后100%投料，投料量计算： 氯化镁= 处方量 含量 100%5.1.3.3精氨酸按照处方量121%备料，根据pH调节情况加入适量的精氨酸。5.1.4 内包装材料清单及标准用量（标准批量40000瓶）：物料名称规格处方用量低硼硅玻璃管制注射剂瓶5ml400000只注射用冷冻干燥用卤化丁基橡胶塞（氯化）13-D1-2400000只抗生素瓶用铝塑组合盖
9、（天蓝色）13.3mm6.3mm400000只5.1.5 药液过滤滤芯使用清单：滤芯厂家PALL可重复使用次数10次滤芯名称规格尺寸材质型号合格标准（前进流）预过滤滤芯0.45m10英寸PVDFAB1DBL7PH4/精滤滤芯0.22m10英寸PVDFAB1DFL7PH412ml/min除菌过滤滤芯0.22m5英寸PVDFAB05DFL2PH46ml/min5.2 生产工艺流程图混合、搅拌溶 解三磷酸腺苷二钠、1.536kg精氨酸、氯化镁、甘露醇过滤、储存除菌过滤加炭、吸附预过滤调节pH定容活性炭活 化注射用水润 湿精氨酸冷冻干燥轧 盖灌装半压塞除菌过滤 A级洁净区B级洁净区C级洁净区D级洁净区
10、胶 塞玻璃瓶铝 盖清洗灭菌清洗灭菌清洗灭菌灯 检贴 标外 包 装成 品纸 箱纸盒、说明书标 签备注：B、C、D级洁净区房间温湿度控制参考值1826、45%65%5.3 生产操作过程及工艺条件5.3.1 胶塞清洗、灭菌与转运5.3.1.1胶塞在D级区通过真空自动吸料进入胶塞清洗机内，操作人员按照KJCS-12ES型胶塞清洗机操作规程设定胶塞清洗灭菌程序，确认相应控制参数（纯化水：粗洗5分钟、漂洗5分钟，注射用水：冲洗2分钟，精洗2分钟；湿热灭菌：121，30分钟），开始洗塞。5.3.1.2待胶塞清洗灭菌后系统抽真空5min进入热风真空干燥（90，30分钟、循环三次），干燥结束后将胶塞温度冷却到6
11、0以下，在B级洁净区通过象鼻子自动出料。在胶塞暂存间ORABS下对装有灭菌胶塞的无菌PE袋进行封口处理（其中PE袋为双层包装，内袋装灭菌后胶塞，外层包装通过封口机密封），然后将胶塞存放到胶塞暂存架上，每批生产前由灌装人员使用推车将胶塞转运至灌装间待用。5.3.2 铝盖清洗、灭菌与转运5.3.2.1在D级区由人工将铝盖送入铝盖清洗机，操作人员按照KJSL-12ES型铝盖清洗机操作规程设定铝盖清洗灭菌程序，确认相应控制参数（粗洗5分钟、漂洗5分钟；湿热灭菌：121，30分钟），开始洗盖。5.3.2.2待铝盖清洗灭菌结束后系统抽真空5min, 进入热风真空干燥（100，30分钟、循环三次）结束后将铝
12、盖温度冷却到60以下，在B级洁净区通过象鼻子自动出料。在铝盖暂存间ORABS下对装有灭菌铝盖的无菌PE袋进行封口处理（其中PE袋为双层包装，内袋装灭菌后铝盖，外层包装通过封口机密封），然后将铝盖存放到铝盖暂存架上，每批生产前由轧盖人员使用推车将铝盖转运到轧盖间待用。5.3.3 工器具清洗、灭菌与转运5.3.3.1直接接触药物的器具在C级区器具清洗间由人工将器具摆放到制药用清洗机内，按PQXDH-109598型制药用清洗机操作规程设定清洗参数（预洗3分钟、清洗5分钟、加药时间1分钟、中和3分钟、冲洗1分钟、漂洗6分钟），开始清洗。4.3.3.2待清洗结束后，操作人员在C级器具灭菌间将已清洗器具取
13、出，将需要灭菌处理的工器具用呼吸袋包裹送入脉动真空灭菌柜内，关闭柜门，按XG1.DTX-0.8脉动真空灭菌柜操作规程设定灭菌参数（121，30分钟），干燥时间15min，对器具进行纯蒸汽灭菌。5.3.3.3灭菌器具在B级洁净区通过设备配套推车取出存放到B级工器具暂存间暂存待用。5.3.3.4生产前由B级岗位人员通过推车将灭菌器具转运到各操作间使用。5.3.4 洗烘瓶5.3.4.1玻璃瓶在理瓶间拆除内包装，理瓶岗位操作人员将不合格瓶（包括破损、有气泡或明显污渍）取出，然后将合格的玻璃瓶通过传送带送入D级洗烘瓶间。5.3.4.2洗烘瓶岗位操作人员按KQCL100-Q型立式超声波清洗机操作规程及KSZ920100-L型隧
