支气管哮喘的特异性免疫治疗进展

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1、支气管哮喘的特异性免疫治疗进展_医学检验论文论文导读:：哮喘的治疗主要使用糖皮质激素来控制其发作并缓 解哮喘症状。支气管哮喘的特异性免疫治疗进展。论文关键词：哮喘， 特异性，免疫治疗一、背景支气管哮喘（简称哮喘）为一种气道的慢性炎症性疾病，基因、环境因 素、呼吸道细胞以及释放的细胞因子等组分参与此过程的发生。这种 气道炎症的机制十分复杂医学检验论文，包括一系列的细胞因子，外 界因素和介质间的相互作用形成的连锁反应，以及气道组织的重构过 程。哮喘的治疗主要使用糖皮质激素来控制其发作并缓解哮喘症状医 学检验论文，未能针对病因进行治疗，特异性免疫治疗（也称脱敏疗 法）被认为是唯一针对病因的治疗方法其

2、作用机制目前又了较大的进 展，本文对其进展作一概述。SIT （specificimmunot herapy ,SIT）亦称脱敏疗法或减敏疗法医学检验 论文，是通过在确定患者的变应原后，将该变应原配置成不同浓度的 制剂，剂量由小到大递增给药医学检验论文，让患者反复接触变应原 来提高对此的耐受性，从而达到控制或减轻过敏症状的目的的一种疗 法。从1911年Noon在临床上首次应用梯牧草花粉变应原浸液 （allergen ext rect）用于治疗（枯草热和过敏性鼻炎等）而获得良好效 果。1至今已有90多年历史，现在SIT仍然处于临床试验阶段。近 些年来发现，S IT不仅在支气管哮喘治疗起作用，而且对

3、预防支气管 哮喘的发生也起作用，使得支气管哮喘特异性免疫治疗成为国内外 研究热点，并且取得了一些进展。随着近年来标准化的变应原提取物 用于临床，注射剂量与疗程更加规范，使SIT的疗效和安全性进一步提 高。Abramson等2 采用SIT治疗哮喘的随机双盲、安慰剂对照的 临床研究表明,SIT是过敏性哮喘安全、有效的治疗方法。200 年,Finegold3 通过mete分析进一步确定SIT是治疗过敏性哮喘的基 木方法，该疗法可以减轻患者症状，减少哮喘恶化，降低特异性和非特 异性气道高反应性。二、SIT的治疗机制1、调节性T细胞对辅助性T细胞亚群(TH1/TH2)功能的调节：变应 性哮喘的主要免疫学

4、改变是Thl/ Th2细胞比例和功能失衡论文怎么 写。在过去十年中大量实验研究证实，对哮喘以及过敏性鼻炎,SIT后 可逆转Thl/ Th2细胞失衡，即选择性Th2应答转为Th2应答优势，使 Th2细胞下调Thl细胞上调,从而使Th2型细胞因子如白介素4 (IL-4)、IL-5、IL-9和IL-13分泌减少4-5。同时伴有以下现象出现: 免疫偏离,Thl细胞优势表达并产生大量IL-2和干扰素y(IFN-y)；出现 大量调节性T细胞，并产生抑制性细胞因子IL-10和(或)转化生长因 子p(TGF-p) 6-7 Jog前的研究己证实,SIT后调节性T细胞均是CD25 + T细胞，但它们是自然产生的,

5、还是通过激活可上调CD25的效应细 胞，从Th2表型转化来，或是与前两者均不同的第三种细胞类型尚不清 楚8 o2. “阻断抗体理论:“阻断抗体理论是20世纪70年代较为公认的SIT 机制，其理论是基于未经SIT的患者血清总IgG水平较低，经过3个月 以上治疗血清总IgG水平增高,6个月后血清总IgG水平达到高峰，而 且许多研究发现这一升高与临床症状的改善呈正相关。80年代以来， 随着单克隆技术的应用，先后发现了血清中IgG的多种亚类以及各个 亚类的含量。健康人对屋尘嫡主要变应原Derpl的免疫反应为在血 清中产生特异性IgA、lgG4以及少量IgGl,却几乎检测不到IgE。屋尘 嫡SIT 70

6、 d后,在外周血清中特异性IgE的水平无明显变化，而最显著 的改变是特异性IgA、IgGl和lgG4在外周血中显著增加，且lgG4的 增高与临床症状的改善呈正相关，而与IgGl无相关性，同时血清lgG4 和变应原特异性IgE呈负相关，提示SIT通过调节lgG4/ IgE的比例， 从而抑制变态反应的发生。3. 对IgE的调节:在常规的免疫治疗中IL清变应原特异性IgE浓度最 初升高，然后在数月或数年内逐渐下降至基线水平。SIT可以抑制花粉 过敏患者的季节性血清变应原特异性IgE升高，血清IgE的水平却不 能解释对特异性抗原的应答反应，这是因为血清中IgE水平具有“滞后 现象9 ，即许多特异性患者

7、的血清变应原特异性IgE仅有微量时，在 肥大细胞/嗜碱粒细胞表而可能己结合了数百个血清变应原特异性 IgE分子，足以造成这些细胞的致敏状态。因此经SIT后血清中变应原 特异性IgE水平与临床症状的改善关系并不大，而主要与结合于靶细 胞表而的变应原特异性IgE数目有关。4. 对效应细胞和炎症应答的抑制:变应原SIT能够有效地调节肥大细 胞和嗜碱粒细胞激活阈值，并能减少IgE介导的组胺释放10 o在心 肌炎动物模型中,IL-10显著地减少肥大细胞的密度、局部组织胺的浓 度和肥大细胞的生长，还具有阻止肥大细胞脱颗粒的作用X o长期 的SIT对特异性支气管激发试验的速发相和迟发相哮喘反应的改善 均有良

8、好的相关性。有效的SIT不但通过增加变应原浓度来诱发靶组 织的早发和迟发的免疫反应，而且还能减少非特异性刺激反应。在口 桦树花粉的SIT治疗期间IL清嗜酸性阳离子蛋口和嗜酸粒细胞趋化 因子的水平下降，与之相伴随的是支气管气道高反应性的下调和临床 症状的改善12 o5. 修饰树突状细胞(DC)诱导免疫耐受:DC是气道变应性炎症的始动 者,成熟的DC产生免疫反应，未成熟的DC诱导免疫耐受，改变DC的 表型和功能将影响机体对变应原的免疫应答。目前将变应原DNA靶 向DC诱导哮喘免疫耐受的工作己经展开，它的主要作用机制是使 ThO向Thl转化，逆转哮喘中Th2占优势的状况。采取经变应原DNA 靶向DC

9、的同时，改变DC的表型和功能使其处于未成熟状态来诱导 免疫耐受的途径，有可能从源头上解决诱导哮喘免疫耐受的根木问题 13。已有研究发现通过激活或抑制DC上的Fc受体在决定耐受和 免疫的平衡上起关键作用。其中FcR 0b在机能上被认为是抗原递呈 受体，是DC上3种Fc受体中惟一起着负平衡作用的受体。它可通过 酪氨酸抑制基序介导，最大限度的抑制共刺激分子的表达和前炎症因 子的分泌，抑制潜在的反应性T细胞激活和分化,增强交叉递呈外来抗 原到CD8 + T细胞的效力，参与调节性T细胞的产生发展免疫耐受 14 。但有关其对DC的结构和功能的调节作用如何,靶向变应原到 DC诱导哮喘免疫耐受的效力如何,以及

10、如何调控FcR 0b产生调节性 T细胞和诱导免疫耐受等尚需要进一步的研究。6. 诱导外周耐受：IL-10诱导的抗原特异性T细胞失能可以形成外周 耐受。Akdis等发现蜂毒液脱敏治疗初期，抗原特异性T细胞自分泌的 IL-10增加，随着治疗的进展,B细胞和单核细胞也产生IL-10，增加的 IL-10不仅可使抗原特异性T细胞失能，还可抑制特异性IgE产生和 促进特异性lgG4合成论文怎么写。在IL-2或IL-15存在的情况下对 失能的T细胞用抗原刺激，可完全恢复其分泌IFN-y的能力15 。因 此,Akdis等推测IL-10诱导的外周T细胞失能以及后来组织微环境的 细胞因子对失能的T细胞再活化是SI

11、T的两个关键步骤。现己证 实,Fas/ FasL 途径介导的细胞死亡(activation2induced cell deat h ,AICD) 是维持外周T细胞耐受的主要机制26。即T细胞通过自分泌Fes/ FasL导致自身凋亡。总之，SIT的机制是错综复杂的，且目前大多数研究着重于皮下免疫 治疗(subcutaneousimmunot herapy ,SCIT)和舌下含化治疗(sublingual immunot herap hy ,SLIT)。事实上，不同方式的免疫治疗机制也许是不 同的，取决于变应原的性质、疾病累及的组织器官、免疫治疗的方法、 剂量以及持续时间、应用的辅助剂种类和个体的

12、遗传性等。而机制的阐明对提高SIT临床疗 效和安全性均有重要的意义，因此,SIT对哮喘的防治作用机制仍有待 进一步的深入研究。二、脱敏治疗的途径1.皮下注射免疫疗法:皮下免疫治疗从1911年就用于治疗变态反应 性疾病，是最经典的脱敏途径，有大量的研究证实其有效，但在治疗儿 童哮喘方而仍然受到怀疑。如果知道特异的变应原，把变应原制成注 射液，定期皮下注射,一般一周注射1次，剂量由低到高,使患者产生免 疫耐受，可减轻哮喘的症状，减少哮喘的发作,总疗程35年。Gruber 等27在对26例对屋尘嫡过敏的儿童经过24个月治疗后研究发现, 采用特异性免疫治疗的一组在冷空气激发试验时气道高反应性降低 明显;Abramson等18 对54例哮喘患者皮下脱敏治疗，与对照组比 较，实验组哮喘的症状改善,用药剂量减少。但是也有资料显示皮下脱 敏治疗有一些危险性，其不良反应主要有局部反应、诱发哮喘发作、 过敏性休克等严重者可导致死亡。Akcakaya等29 对88例患者实 验中,结果有522例出现局部或者全身反应，Karaayvaz等20 在 常规免疫治疗研究中也有部分患者出现皮肤或者呼吸道等症状。哮喘 同时伴有鼻炎的患者似乎更容易出现全身反应的风险。J ust等21 研究指出皮下脱敏治疗是一种有效的方法，但由于发生严重不良反应 的风险比较大，人们把目光投向发展和研究其他局部给药的方法。