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1、编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第1页 共1页已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿）1目录一、前言 2二、已有国家标准药品研究的基本原则 2（一）安全、有效和质量可控原则 2（二）等同性原则 3（三）仿品种而不是仿标准原则5三、质量控制研究7（一）制备工艺研究 8（二）结构确证研究 9（三）制剂处方筛选及工艺研究 10（四）质量研究与质量标准 13（五）稳定性研究 18四、安全性、有效性研究 20（一）口服给药制剂 22（二）注射给药制剂 25（三）局部给药制剂 27五、参考文献29六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明30七、著者352
2、一、前言根据药品注册管理办法（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到研究的系统性、科学性要求。
3、本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对具体问题作具体分析。二、已有国家标准药品研究的基本原则在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。（一） 安全、有效和质量可控原则无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于，可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工作。如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工
4、艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，则研制产品可以桥接已上市产品的安全性、有效性以及质量控制信息。对于原料药合成工艺、制剂处方工艺等与已上市产品不完全一致的情况，由于其中的一些差异可能导致药品安全性、有效性以及质量控制方面的不同，应通过必要的研究工作对产品质量以及安全性、有效性进行验证之后，才能采用已上市产品的安全性、有效性以及质量控制信息。在进行已有国家标准药品的研制中，首先应通过系统的质量控制研究验证现有的国家药品标准是否适用于研制的产品，必要时应针对研制品种的
5、自身特点，拟定个性化的注册标准以更好地控制产品质量；在有效性方面，应证明研制产品与已上市产品生物等效；同时，在有关安全性的质量指标上，研制产品应不低于已上市产品，对于研制产品与已上市产品之间存在的药学方面的差异需要分析和/或验证是否会带来新的安全性问题。（二） 等同性原则已上市产品的安全性、有效性已经得验证，其安全性、有效性与质4量控制指标之间的联系也较为明晰。因此，已上市产品是研制已有国家标准药品的重要参考。在研究思路上，首先要求证研制产品与已上市产品在质量上的“一致性”或“等同性”，在此基础上再进行必要的安全性和有效性的研究和验证。如果研制的产品在原料药制备工艺、制剂的处方工艺等方面均与已
6、上市产品一致、各项质量指标特别是有关产品安全性和有效性的质量指标均达到已上市产品的质量要求，可以提示研制产品与已上市产品“质量一致”。如果研制产品的原料药合成工艺、制剂处方工艺等与已上市产品不完全一致，但存在的差异不至于导致产品质量发生明显的改变，同时也不会导致安全性、有效性的不同，仅可能导致质量控制项目及其限度等的改变，可以提示研制产品与已上市产品“质量等同”。在已有国家药品标准品种的研发中，研制产品与已上市产品质量“一致”或者“等同”是前提，基于这一前提可以预测研制产品与已上市产品在临床治疗学上的一致性，口服固体制剂等一般可以用人体生物等效性试验进行验证，注射剂等一般可以免除临床验证；如果
7、难以判断研制产品与已上市产品质量“一致”或者“等同”，需要审慎分析对药品安全性和有效性的影响，必要时应进行全面的安全性和有效性的研究，证明研制产品的安全性不低于已上市产品、疗效与已上市产品相当。对比研究是证明研制产品和已上市产品质量“一致性”或“等同性”的重要研究方法。对于产品质量“一致性”或“等同性”的判断要基于对质量控制研究各个方面的系统地、综合地比较和评价，而不是基于部5分质量指标的简单对比。在安全性、有效性验证中，一般也需要采用对比研究的方法。不仅在生物等效性试验中需要采用已上市产品作为参比制剂；安全性研究中有时也需要和已上市产品进行对比，例如，在局部给药毒性试验中采用已上市产品作为对
8、照药，可以帮助分析出现的阳性结果。由于研制产品的安全性、有效性和质量可控性信息主要来源于已上市产品，对比研究中参比制剂的选择需要慎重，选用产品质量较好、研究基础和临床应用基础较为可靠的已上市产品作为参比制剂对于保证研制产品的安全、有效和质量可控具有重要意义。基于已上市产品研究基础和临床应用基础有所不同，在选择参比制剂时一般遵循以下原则：如原发厂家生产的制剂已在我国上市，一般首选原发厂产品作为参比制剂；如不能获得原发厂产品，可以考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原发厂产品作为参比制剂；也可以对不同厂家生产的同品种产品进行质量对比，优选质量较好的产品作为参比制剂。（三） 仿品种而不是仿标准
9、原则已有国家标准药品的研究目标是要达到与已上市产品临床治疗学上的一致性，即研制产品的疗效与已上市产品相当、安全性不低于已上市产品。不同生产单位实现这一目标的药学基础可能不同，即可能会采用不同的原料药制备工艺、制剂的处方工艺，这可能导致产品质量控制方法的不同。因此，在已有国家标准药品的研究中，不能机械地套用已有的国家标准，需要遵循“仿品种而不是仿标准原则”，即在已有国家标准药品的研制中，在达到研制产品与已上市产品临床治疗学一致的前提下，6针对具体品种可以采取不同的质量标准控制产品质量。国家药品标准中收载的已上市产品的质量控制的项目、检测方法和限度等信息可以作为已有国家标准药品质量控制研究的基础。
10、但是研究时应注意如下诸方面的问题，以根据研制产品自身特点有针对性地进行质量控制研究，必要时在现有的国家标准基础上自行拟定注册标准。其一，研制产品和已上市同品种在原料药的制备工艺、制剂的处方工艺等方面可能不完全一致，因此在质量控制的项目、检测方法和限度等方面，已有的国家药品标准可能不完全适用于所研制的产品。其二，药品质量的控制需要过程控制和终点控制相互结合。由于不同生产单位在药品生产过程中，对产品质量的过程控制方法不同，因此可能需要调整药品质量标准的项目设置、检测方法和限度等。其三，部分国家药品标准，比如中国药典等，主要是针对同一品种不同生产企业产品的质量控制共性问题，未能兼顾各个产品的个性。对
11、于所研制产品中与安全性、有效性密切相关的个性化质量控制项目在国家药品标准中可能未做规定。其四，我国目前有多种形式的国家药品标准，由于历史原因，其中部分国家药品标准存在项目不全、检测方法的灵敏度和准确度等较差、限度设置不合理等问题。同时随着检测技术的发展，一些国家标准中的检测方法需要更新。需要注意“仿品种而不是仿标准”原则中对于国家标准的修订完善仅指改变质量控制方法，不能因此而根本改变产品质量，也不能引起药品有效性的改变或者导致新的安全性问题。7三、质量控制研究化学药物质量控制研究技术指导原则中所论述的质量控制研究的基本规律、质量控制研究的基本原则、质量控制研究评价的基本原则不仅适用于新药，也适
12、用于已有国家标准的药品。为全面把握药品的质量特征，保证药品的安全性、有效性和质量可控性，无论新药还是已有国家标准的药品均需进行全面的质量控制研究。化学药物质量控制研究的基本内容包括原料药的制备工艺研究、原料药的结构确证、剂型的选择和处方工艺的研究、质量研究和质量标准的建立与修订、稳定性研究、包材的选择研究，其直接结果是获得药物的可工业化生产的生产工艺和能有效控制上市药物质量的质量标准。在研制已有国家标准药品的品种时，如果原料药的制备工艺、制剂处方工艺与已上市产品一致，理论上二者的物质基础一致，则质量控制研究的内容可以适当简化，重点关注研制产品与已上市产品的各项质量指标是否相当，并针对研制产品质
13、量控制的需要，分析是否需要在国家药品标准的基础上自行拟定注册标准。如果原料药的制备工艺、制剂处方工艺等与已上市产品不一致，可能导致影响产品安全性、有效性的物质基础不一致，包括原料药的有关物质、残留溶剂的种类和水平不同，晶型、结晶水/结晶溶剂不同，辅料的种类和用量不同等等。在这种情况下，对于产品质量“等同性”的判断，需要基于对质量控制研究各个方面的系统地、综合地比较和评价，即需要参考新药的要求进行全面、系统的质量控制研究。主要研究内容8包括原料药制备工艺研究、结构确证研究、制剂处方工艺研究、质量研究和稳定性研究等。（一）原料药制备工艺研究化学药物原料药制备研究的技术指导原则所论述的原料药制备工艺
14、研究的一般规律适用于研制已有国家标准的原料药。如果研制产品与已上市产品的制备工艺一致，制备工艺研究中应提供已上市产品的详细制备工艺及其出处。需要注意研制产品与已上市产品的过程控制方法、起始原料和试剂、溶剂的来源及质量等是否一致，如不一致，应结合质量研究包括杂质分析、稳定性研究等分析对终产品（原料药）质量的影响。如果研制产品与已上市产品的制备工艺不一致，应参照化学药物原料药制备研究的技术指导原则的要求进行全面的工艺研究。同时，由于已有国家标准的原料药一般可直接申请生产，在制备工艺研究中还需要注意以下方面：1、工艺路线及工艺条件选择依据工艺路线及工艺条件不同可能导致原料药中的有关物质、残留溶剂的种类和水平不同，因此对于已有国家标准的原料药，选择工艺路线除从收率、成本、“三废”处理、起始原料是否易得、是否适合大生产等方面进行分析外，还需要结合杂质的分析等综合考虑。2、溶剂选用原则制备工艺中一般避免使用第一类溶剂，控制使用第二类溶剂。对于已有国家标准的原料药，如果工艺中使用了第一类溶剂，需要提供充分9的研究资料或文献资料以说明第一类溶剂在工艺中使用的不可替代性
