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1、.合理药物设计 杨敏 2010113201摘要：合理药物设计包括基于靶点合理药物设计、基于性质的合理药物设计和基于结构的合理药物设计。通过对药物结构和体内靶点的研究，使药物达到需要的目的。抑制酶的活性、促进某种物质的释放、阻碍通道等。本文主要对基于结构的合理药物设计进行综述.基于靶点的合理药物设计基于靶点的合理药物设计就是通过对药物作用的靶点进行研究，找到新的、合适的药物来治疗某些疾病。发现一个的靶点往往就能设计出一类新药，在新药研究领域也是极受重视的。药物的靶点一般可分为以下几类：细胞膜受体酶、细胞因子和激素、核酸、核受体、离子通道、酶等。以酶为靶点的合理药物设计：血管平滑肌细胞异常的增殖和
2、迁移在动脉硬化和血管损伤后再狭窄中起着重要的作用。表皮生长因子( epithelia l growth factor, EGF)是已知重要的血管平滑肌细胞异常增殖与迁移的刺激因子。EGF和EGF受体(EGFR)接到的信号通路在血管重塑和血管损伤后新生内膜形成中起着极其重要的作用。因此, 在病变形成过程中, 它常被作为一个药物治疗战略的靶点。藤黄树产自中国及东南亚地区, 中医药文献报道藤黄树脂具有较强的止血、抗炎、抗氧化和抗感染作用。藤黄酸精品.( gambogic acid,GA)是藤黄树脂中提取的有效成分, 既往研究报道藤黄酸可通过抑制AKT、ERK、c2Src、FAK 和VEG2FR2等起
3、到较强的抗癌、抗炎和抑制血管新生的作用。( tyrosinekinaseinhibitor，TKI) 以其高选择性和低毒性的优势在肿瘤临床治疗中令人目。蛋白质酪氨酸激酶（PTK）包括四大家族：表皮生长因子家族、胰岛素家族、血小板家族、纤维细胞生长因子家族。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制许多肿瘤组织同时表达表皮生长因子受体( epidermalgrowth factor receptor，EGFR) 及其配体，EGFR 及其配体网络已经明确为肿瘤治疗的重要靶点。通过对酪氨酸激酶的研究，可研发出一类抗多种癌症的药物。以离子通道为靶点的药物设计：钾离子通道开放剂。钾离子通道复杂，多样及分布广泛，在介
4、导多种生理生化反应中扮演着重要角色。在动脉平滑肌中存在的四种主要的钾离子通道中，研究的最为广泛的是ATP酶激活的钾离子通道，其开放和关闭将直接影响血管平滑肌的功能。IkATP的开放概率与ATP以及ADP、GDP以及GTP有关。IkATP也是某些扩血管物质以及某些抗高血压物质的作用靶点，一些内源性的扩血管物质如神经肽、降钙素基因相关肽等可通过激活IkATP而发挥松弛血管的作用。其中应用较为广泛的药物有吡那地尔。吡那地尔通过开放平滑肌细胞中的钾离子通道，使钾流出和精细膜电位负偏移，静止细胞超极化，平滑肌松弛而产生降压作用。精品.基于性质的合理药物设计基于性质的合理药物设计：近年来, 组合化学技术和
5、高通量筛选的发展为我们提供了大量多样性化合物、药物先导化合物以及药物候选物, 然而, 每年上市的新化合物数量却没有增加, 甚至有下降的趋势 。究其原因, 除了现代药物研究面临许多新困难, 如多药耐药、长期使用、疾病越来越复杂等因素外, 药物候选物的药代动力学性质和生物利用度( F) 不能够满足各种适应症治疗方案的要求, 进而导致体内药物蓄积, 并P或产生无法耐受的毒副作用是一大主要原因。由于药物候选物的这些性质只在研发的后期( 如临床研究阶段,有时甚至在二期临床或更晚的时段) 才能表现出来,如果药物的继续研发和应用在此阶段被迫终止, 往往直接导致新药研发费用的大量增加以及资源严重浪费。为了能在
6、早期对合成化合物的药代动力学性质及其生物利用度进行预测, 药物化学家们提出了类药性的概念。类药性是指与良好的临床疗效相关联的物理化学性质( 如溶解性、稳定性等) 及生物学特性( 即吸收、分布、代谢、排泄和毒性( ADME-Tox) ) 。给药途径不同, 对药物的药代动力学性质和生物利用度要求也不同。其中, 口服药物具有使用方便、无痛苦感的优点, 而且一旦上市将具有最大的市场, 因此研究药物的类药性主要针对口服药。口服药物的研究较其他给药途径的药物更加复杂, 因为它们在到达治疗靶点之前需要经过很长的生物环境, 如胃中的强酸性环境、肠内的吸收环境和肝器官的代谢环境精品.等。化合物必须具有优良的药代
7、动力学特性及毒理性质, 即类药性, 才能被有效地输送到靶器官和靶细胞 , 因此, 类药性是与生物活性同等重要的性质。早期准确评价化合物的类药性将有助于设计与合成优秀的化合物或者化合物化学库, 提高药物候选物甚至药物的命中率 。药物的一些典型的结构包括类药5倍率：药物的分子量小于500、计算脂水分配系数小于5、氢键受体个数小于10、氢键供体小于5。和lipinski扩充规则：分子内可旋转的键数RB小于或等于8或分子中环的数目小于等于4、化合物极性分子表面积PSA小于等于120A2。当一个分子不具备上述六项中的三项时或者以上时，认为该分子不具备类药性。通过对分子的这些性质的研究，可以判别分子是不是
8、有作为药物的潜力，这样也可以避免在二期、三期临床试验上造成较大的损失。基于结构的合理药物设计基于结构的合理药物设计根据研究的对象可分为基于配体的合理药物设计（间接合理药物设计）和基于受体的合理药物设计（直接合理药物设计）。基于配体的合理药物设计基于配体结构的药物设计是从研究一系列药物分子对同一受体的活性出发,比较他们的结构变化与生物活性之间的关系, 找到对该受体能发生结合并产生活性的最普遍的结构因素, 并根据此结构特征设计新的药物分子。目前基于配体结构的药物设计方法可以分为两大类精品., 即定量构效关系( QSAR) 和药效团构建( pharmacophore modeling) 。定量构效关
9、系是一种借助分子的理化性质参数或结构参数, 以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、以及有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。定量构效关系研究是人类最早的合理药物设计方法之一, 广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的设计, 具有计算量小, 预测能力好等优点。在受体结构未知的情况下, 定量构效关系方法是最准确和有效地进行药物设计的方法, 根据QSAR 计算结果的指导药物化学家可以更有目的性地对生理活性物质进行结构改造, 比如在对ar肾上腺素能受体拮抗剂进行结构修饰和改造上, QSAR 发挥着重要的作用。在研究青藤碱衍生物的消炎镇痛机理时，以青藤
10、碱为先导化合物, 在其A 环4 位酚羟基进行酰化、醚化合成了七种青藤碱衍生物; 通过小鼠扭体和大鼠足跖肿胀模型分别考察这些衍生物的镇痛和抗炎作用, 并用Log it 法计算ED50 ; 采用Hansch 模型对实验结果进行数学处理, 拟合QSAR 方程。结果: 青藤碱衍生物的结构经红外、质谱及氢谱得以证实; 所得镇痛作用定量构效关系方程为lg1/ ED50 = 0. 152+ 0. 832P( n= 8,R2= 0. 692, F= 13. 502) ; 而青藤碱衍生物抗炎活性与取代基的疏水参数和范德华体积均无显著的相关性。得到结论：在青藤碱的酚羟基上引入亲脂性基团时有利于增强其镇痛活性, 但
11、对其抗炎活性无显著影响。精品.药效团是指药物分子与受体结合时起重要作用的特征原子( 氧原子、氮原子等) 或基团( 疏水基团、芳环、氢键给体、氢键受体等) , 这些原子或基团与他们之间的空间距离限制便构成了药效团。在得到药效团模型后, 即可以此为提问结构的模板, 搜寻现有的小分子数据库, 虚拟筛选出符合药效团要求的其它分子, 进行药理测试。在受体生物大分子三维结果未知的情况下, 有了药效团, 即可以比较活性分子和无活性分子的构象和体积, 从而获得受体与药物结合时的结构信息, 以便进行必要的合理药物分子设计。在对ar肾上腺素能受体拮抗剂的药效团进行了构建,采用Catalyst/ HypoGen 对
12、他们自己设计合成14 个ar肾上腺素能受体拮抗剂分子及其活性进行研究, 得出如图1 药效团假设。此药效团模型由1 个氢键受体( HBA) 、1 个正电中心( PI) 和3 个疏水基团( HY) 组成, 药效团特性PI 到HBA 之间的距离为56.2nm , 到3 个疏水基团之间的距离分别为66.9nm,61.7nm,98.7nm.精品.然后他们用此药效团模型对NCI、MayBridge 等化合物库进行虚拟筛选, 从中筛选出486 个化合物, 然后将这些化合物进行药理实验筛选, 结果表明其中绝大部分化合物具有ar肾上腺素能受体拮抗活性, 而且有4 个化合物的肾上腺素能受体拮抗活性达到微mol 级
13、别。基于受体的合理药物设计基于受体的合理药物设计是指一般应用由X- 射线衍射、核磁共振或分子模拟( 同源蛋白建模法等) 提供的受体三维结构信息, 来辅助寻找、设计能够与它发生相互作用并调节其功能的小分子化合物的过程 。随着人类基因组计划的完成、蛋白组学迅猛发展, 大量的疾病相关基因被发现, 使得药物作用的受体生物大分子急剧增加, 越来越多的三维结构被测定, 有些具有重要药理作用的药物靶点的三维结构虽然目前还没有被测定, 但他们的一级结构已被阐明, 这时可以采用同源蛋白建模的方法建立其三维结构模型, 从而进行直接药物设计。由于计算机技术发展日新月异精品., 计算能力空前提高, 使得从前由于计算资
14、源不足而无法开展的药物分子设计变得可行。因此, 在诸多因素的推动下, 基于受体的合理药物设计技术已经日趋完善。在药物分子设计中, 基于受体的合理药物设计占有极其重要的地位。一般来说, 在通过X- 单晶衍射技术或多维NMR 获得受体生物大分子结合部位的结构后, 就可以采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质, 特别是静电场、疏水场、氢键作用位点等分布信息, 然后再运用数据库搜寻或运用全新药物分子设计技术, 识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子结构, 合成并测试这些分子的生物活性。经过几轮循环, 可发现新的先导化合物。目前基于受体结构的药物设计可分为两大类: 一类是根据受体活性位置来
15、构建配体, 也就是全新药物设计( de novodrug design) ; 另一类是以受体结构来搜寻配体, 也就是分子对接( moleculardocking) 。全新药物设计是指根据受体结合区域的分子表面性质,如空间性、电性、疏水性及氢键等, 搜索分子碎片库, 让计算机自动构建出与受体结合区域性质互补的虚拟分子片断, 然后对产生的系列虚拟分子片断按与受体相互作用能和结构匹配情况来生长虚拟分子, 所得到的虚拟分子可以直接当作配体作为数据库搜索的模板或是配合组合化学方法以减少需要合成化合物的数目。这种方法的优势在于有可能构造出全新结构的先导化合物, 局限性在于设计的化合物在化学合成上可能存在困
16、难, 分子设计的成功率较低。精品.志贺氏腹泻主要是因感染志贺氏菌所致, 转运RNA 鸟苷糖基转移酶( -t RNA guanosine transglycosylase,TGT) 在该病进程中起着重要作用, 故研究人员利用LUDI 程序对该酶的三维结构进行分析和设计, 从中得到活性较高的化合物 。Von Itzstein 等用GRID 程序对感冒病毒蛋白质唾液酶晶体结构进行分析, 发现了Neu5AC2en 上重要的亲正电位点, 以此进行抑制剂的修饰设计, 所设计的抑制剂在体内和体外实验中都有较好的抗病毒活性, 并已进入临床研究。本课题组的季海涛等基于羊毛甾醇14A-去甲基化酶模建晶体结构, 通过MCSS 和LUDI 程序联用的方法设计并合成出
