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1、凋亡途径三种凋亡途径：第一种称为外在途径(extrinsicpathway),由细胞表面的死亡受体如Fas和肿瘤坏死因了受体家族(tumournecrosisfactorreceptor,TNF-R)引发;另一种称为内在途径(intrinsicpathway)或线粒体途径(mitochondrialpathway),由许多应激条件、化学治疗试剂和药物所起始(Nicholson,1999;Denault和Salvesen,2003);第三种途径是内质网应激所导致的caspase-12的活化，从而导致凋亡细胞凋亡的调控涉及许多基因，包括一些与细胞增殖有关的原癌基因和抑癌基因。其中研究较多的有ICE
2、、Apaf-KBcl-2、Fas/APO-1c-myc、p53、ATM等。最早发现人类中与线虫ced-3同源的基因是ICE,即：白介素-1B转换酶(Interleukin-1P-convertingenzyme)基因，因该酶能将白介素前体切割为活性分子，故名。通过cDNA杂交和查找基因组数据库，在人类细胞中已发现11个ICE同源物2,分为2个亚族(subgroup)：ICE亚族和CED-3家族，前者参与炎症反应，后者参与细胞凋亡，又分为两类:一类为执行者(executioner或effector),如caspasc-3、6、7,它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化
3、(autocatalytic)或自剪接的方式激活；另一类为启动者(initiator),如caspase-8.9,受到信号后，能通过自剪接而激活，然后引起caspase级联反应，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7。细胞中还具有caspase的抑制因子，称为IAPs(inhibitorsofapoptosisproteins),属于一个庞大的蛋白家族。它们能通过BIR结构域(baculovirusIAPrepealsdomain)与caspase结合，抑制其活性，如XIAP。Apaf-1被称为凋亡酶激活因子-1(apoptoticproteaseactivatingfact
4、or-1),在线虫中的同源物为ccd-4,在线粒体参与的凋亡途径中具有重要作用，该基因敲除后，小鼠神经细胞过多，脑畸形发育。Apaf-1含有3个不同的结构域：CARD(caspaserecruitmentdomain)结构域，能召集caspase-9；ced-4同源结构域，能结合ATP/dATP；C端结构域，含有色氨酸/天冬氨酸重复序列，当细胞色素c的结合到这一区域后，能引起Apaf-i多聚化而激活。Apaf-1具有激活Caspase-3的作用，而这一过程又需要细胞色素c(Apaf-2)和caspase-9(Apaf-3)参与。Apaf-1/细胞色素c复合体与ATP/dATP结合后，Apaf-
5、1就可以通过其CARD结构域召集caspase-9,形成凋亡体(apoptosome),激活caspase-3,启动caspase级联反应。Bcl-25为凋亡抑制基因，是膜的整合蛋白，其功能相当于线虫中的ced-9o现己发现至少19个同源物，它们在线粒体参与的凋亡途径中起调控作用，能控制线粒体中细胞色素c等凋亡因子的释放。Bcl-2家族成员都含1-4个Bcl-2同源结构域(BH1-4),并且通常有一个梭端跨膜结构域(transmembraneregion,TM)0其中BH4是抗凋亡蛋白所特有的结构域，BH3是与促进凋亡有关的结构域。根据功能和结构可将Bcl-2基因家族分为两类(图15-7),一
6、类是抗凋亡的(anti-apoptotic),如：Bcl-2、Bcl-xl、Bclw、Mcl-1：一类是促进凋亡的(pro-apoptotic)，如：Bax、Bak、Bad、Bid、Bim,在促凋亡蛋白中还有一类仅含BH3结构，如Bid、Bad。虽然Bcl-2蛋白存在于线粒体膜、内质网膜以及外核膜上，但主要定位于线粒体外膜，它拮抗促凋亡蛋白的功能。而大多数促凋亡蛋白则主要定位于细胞质，一旦细胞受到凋亡因子的诱导，它们可以向线粒体转位，通过寡聚化在线粒体外膜形成跨膜通道，或者开启线粒体的PT孔，从而导致线粒体中的凋亡因子释放，激活caspase,导致细胞凋亡。胞质中的促凋亡蛋白可通过不同的方式被
7、激活，包括去磷酸化，如Bad；被caspase加工为活性分子，如Bid；从结合蛋白上释放出来，如Bim是与微管蛋白结合在一起的。Fas乂称作APO-1/CD95,属TNF受体家族。Fas基因编码产物为分子量45KD的跨膜蛋白，分布于胸腺细胞，激活的T和B淋巴细胞，巨噬细胞，肝、脾、肺、心、脑、肠、睾丸和卵巢细胞等。Fas蛋白与Fas配体结合后，会激活caspase,导致靶细胞走向凋亡。p53是一种抑癌基因，其生物学功能是在G期监视DNA的完整性。如有损伤，则抑制细胞增殖，直到DNA修复完成。如果DNA不能被修复，则诱导其调亡，研究发现丧失p53功能的小鼠胸腺细胞对糖皮质激素诱导的调亡反应和正常
8、细胞相同，而对辐射诱导的调亡不敏感。cmyc在许多人类恶性亚瘤细胞中都发现有cmyc的过度表达，它能促进细胞增殖、抑制分化。在凋亡细胞中cmyc也是高表达，作为转录调控因子，一方面它能激活那些控制细胞增殖的基因，另一方面也激活促进细胞凋亡的基因，给细胞两种选择：增殖或凋亡。当生长因子存在，Bcl-2基因表达时，促进细胞增殖，反之细胞凋亡。ATM(ataxiatelangiectasia-mutatedgene)是与DNA损伤检验有关的一个重要基因。最早发现于毛细血管扩张性共济失调症患者，人类中大约有1%的人是ATM缺失的杂合子，表现出对电离辐射敏感和易患癌症。正常细胞经放射处理后，DNA损伤会
9、激活修复机制，如DNA不能修复则诱导细胞凋亡。ATM是DNA损伤检验点的一个重要的蛋白激酶。线粒体PT孔(permeabilitytransitionpore)主要位于内膜的腺昔转位因子(Adeninenucleotidetranslocator,ANT)和位于外膜的电压依赖性阴离子通道(Voltagedependentanionchannel,VDAC)等蛋白组成，PT孔开放会引起线粒体跨膜电位下降和细胞色素C释放。Bcl-2家族蛋白对于PT孔的开放和关闭起关键的调节作用，促凋亡蛋白Bax与ANT、VDAC的结合而介导PT孔的开放，而抗凋亡类蛋白如Bcl-2、Bcl-xL等则可通过与Bax竞
10、争性结合ANT,或者直接阻止Bax与ANT、VDAC的结合来发挥其抗凋亡效应。(下图引自CELLSIGNALINGTECHNOLOGY)RegulationofApoptosisOverviewTSF.Fas_.TPAJlTAK1M&A21BIDP53PKCEP!；：:i.:.5J.qfiSuCk.r.3O5r-nauw3/XyKay-*v.33$-3MooC-TVu.9ir9nr,MSP，6XXTaraxcSr*.PathwayDescription:Apoptosisisaregulatedcellularsuicidemechanismcharacterizedbynuclearcond
11、ensation,cellshrinkage,membraneblebbing,andDNAfragmentation.Caspases,afamilyofcysteineproteases,arethecentralregulatorsofapoptosis.Initiatorcaspases(includingcaspase-2,-8,-9,-10,-11,and-12)arecloselycoupledtopro-apoptoticsignals.Onceactivated,thesecaspasescleaveandactivatedownstreameffectorcaspases(
12、includingcaspase-3,-6,and-7),whichinturnexecuteapoptosisbycleavingcellularproteinsfollowingspecificAspresidues.ActivationofFasandTNFRbyFasLandTNF,respectively,leadstotheactivationofcaspase-8and-10.DNAdamageinducestheexpressionofPIDD,whichbindstoRAIDDandcaspase-2andleadstotheactivationofcaspase-2.Cyt
13、ochromecreleasedfromdamagedmitochondriaiscoupledtotheactivationofcaspase-9.XIAPinhibitscaspase-3,-7,and-9.Mitochondriareleasemultiplepro-apoptoticmolecules,suchasSmac/Diablo,AIF,HtrA2,andEndoG,inadditiontocytochromec.Smac/DiablobindstoXIAP,preventingitfrominhibitingcaspases.Caspase-11isinducedandact
14、ivatedbypathologicalpro-inflammatoryandpro-apoptoticstimuliandleadstotheactivationofcaspase-1,therebypromotinginflammatoryresponseandapoptosisbydirectlyprocessingcaspase-3.Caspase-12andcaspase-7areactivatedunderERstressconditions.Anti-apoptoticligands,includinggrowthfactorsandcytokines,activateAktandp90RSK.AktinhibitsBadbydirectphosphorylationandpreventstheexpressionofBimbyphosphorylatingandinhibitingtheForkheadfamilyoftranscriptionfactors(FoxO).FoxOpromotesapoptosisbyupregulatingpro-apoptoticmoleculessuchasFasLandBim.
