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1、孤独症谱系障碍的研究进展 【摘 要】本文以精神疾病诊断与统计手册为基础，对孤独症谱系障碍的诊断起源、病因和治疗3个方面进行综述。未来孤独症谱系障碍的研究仍任重而道远，明确孤独症谱系障碍的病因，完善诊断康复服务体系刻不容缓。 【关键词】孤独症；ASD；谱系障碍 【Abstract】This paper to The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders as the foundation， the origins of diagnosis of autism spectrum disorders， etiology and t
2、reatment of three aspects were reviewed. Future autism spectrum disorders research still allow to weigh and the responsibilities， clear the etiology of autism spectrum disorders， good diagnosis rehabilitation service system without delay. 【Key words】Autism； ASD； Spectrum disorder 0 引言 孤独症谱系障碍（autism
3、 spectrum disorder，ASD）作为一种由遗传因素和不明环境因素共同作用所导致的病因不明的脑发育异常疾病，已被公认为是一种起病于儿童童年早期的广泛性神经发育障碍。据统计报道数据显示，孤独症谱系障碍的发病群体多见于男性儿童，男女比例高达4授课：XXX11，其躯体症状主要表现为社会交往方面的缺陷、语言交流方面的障碍和重复刻板的行为等。据最新的流行病学调查数据结果显示，全世界孤独症谱系障碍的患病率已达到0.6%2，并呈现逐年递增的趋势。仅2011年，英国孤独症儿童的患病率就高达1.6%3。 1 ASD的诊断起源 早在1943年，美国的精神科医生Leo Kenner教授首次提出并确定了“
4、自闭症”这一概念，“自闭症”和“孤独症”的译名为Autism，源自于希腊语中“Auter”（自我）一词。Kenner教授在Autistic disturbances of affective contact中首次指出11名儿童是带着和他人产生先天不足的情感连结而来到世界上的。这11名儿童的主要表现为言语发育迟缓，性格孤立，行动简单重复，能力缺失，存在同一性的强迫性要求，行为孤独并难以发展正常的人际交往关系。由此Kenner教授将之命名为“早发性婴儿孤独症（early infantile autism）”。此后，其他国家的学者也相继对类似的病例进行了研究并报道，使用了如“童年精神分裂症”、 “共
5、生性精神病”、“童年精神病”及“婴儿精神病”等多个诊断名称。1968年，英国发展心理学家Rutter在Kenner描述的基础上加以总结并修正，提出符合孤独症患儿的四项基本特征：（1）起病早；（2）言语损伤；（3）行为怪异；（4）缺乏社交。 授课：XXX1977年，WHO在ICD-9首次引用了“童年期特有的精神病婴儿孤独症”这一诊断概念。1980 年， DSM-4又提出将属于童年期特有的精神病婴儿孤独症归为“广泛性发育障碍（pervasive developmental disorder）”。由此可以得知，ASD作为发育障碍性疾病首次得到正式认可。1987年，DSM-R进一步用“孤独症”取代“婴
6、儿孤独症”， 在此基础上提出了16条具体的标准，并将其归为“未分类的广泛性发育障碍”（PDD-NOS）。1992年，ICD-10又在此基础上提出了属于广泛性发育障碍类别的“童年孤独症（childhood autism）”。该诊断包涵儿童孤独性障碍、婴儿孤独症、婴幼儿精神病及 Kenner氏综合征四个诊断概念。1994年修订的DSM-5及2000年的DSM-TR6则进一步细化广泛性发育障碍（pervasive developmental disorder）这一诊断定义。并在数量扩充到了5个亚类。2013年，DSM-V7取消“广泛性发育障碍”这一定义，将孤独症谱系障碍归属于神经发育障碍的范畴，并强
7、调必须发生在早期发育阶段。DSM-V把孤独症谱系障碍作为单一分类进行概念定义，将对ASD的诊断和治疗产生深远影响。 2 ASD的病因 2.1 生物学因素 授课：XXX国内外学者研究发现，遗传因素导致ASD产生的重要原因之一。有关研究显示，在双生子中，同卵双胞胎患病率（60%80%）要比异卵双胞胎（3%10%）高出8倍8。通过对孤独症谱系障碍家族聚集性的研究显示发现，孤独症同胞的患病率（5%10%）9也比正常群体高出许多。由此可知，孤独症谱系障碍存在很高的遗传性。 细胞遗传学研究发现，几乎每条染色体上都有和孤独症谱系障碍有关的基因片段，如CDKL、CHD85、FOXP1、MBD5、ZNF507、
8、TCF4、ZNF804A、PDE1OA、GRIN2B以及ANK3基因等，数量多达100多个10。此外，通过对小鼠模型的试验结果显示，7q3132易感基因座1上的CADPS2基因的缺失可能是造成孤独症谱系障碍小鼠模型的易感性发生的原因之一11。同时还有研究数据显示，SLA25A12基因的多态性与孤独症患儿也存在一定的关联性。催产素受体（OXTR）基因在中枢神经系统的调控中与社会认知功能有着密切的关系，它具有提高积极评估的准确性，减少对于负性社交信息的选择性注意分配以及增强对社交情感信息的记忆等功能12。2008年，Weiss等在全基因组拷贝数变异（CNV）的研究中，发现染色体16pl1.2区间约
9、500 kb的新发拷贝数缺失和重复也与孤独症谱系障碍的易感性有关。这些基因在神经生物学中发挥的作用可能就是引起孤独症谱系障碍的发病原因之一13。 2.2 母体孕期因素 授课：XXX大量资料研究显示，母体孕期药物感染、重金属中毒等都与ASD的患病有关14。利物浦和曼彻斯特发育小组15对于母体孕期如果长期接触丙戊酸钠药物所生育的约600名患儿进行长期的随访发现，孕期暴露于丙戊酸钠的母体生育的儿童患孤独症的概率是正常人的七倍。此外，母亲孕期疾病史；助产技术；新生儿低体重早产；抗分娩药物；新生儿因为缺氧、黄疸等外界因素也可能引发孤独症谱系障碍疾病的产生。母体孕期缺乏叶酸和维生素D等或者长期处于高压紧张
10、的状态也可能与ASD有关。另外，母体自身长期暴露在二手烟环境或者孕期吸烟也可引起胎儿在发育过程中脑部缺氧，从而引起大脑发育障碍16。 2.3 其他因素 关于孤独症谱系障碍患儿的病因研究至今尚未清楚。有学者通过大量研究表示，因社会心理因素及其父母教养方式不当等也会引起幼儿孤独症谱系障碍的产生。马居飞等17对79例孤独症谱系障碍儿童父母性格特征和家庭环境的病例对照研究发现，孤独症谱系障碍患儿的父母性格以及其家庭环境与其孤独症谱系障碍的发病有着一定的关系。父母的家庭教养方式由于收到父母亲的性格及其受教育程度等影响，在亲子互动和抚养过程中，因为父母亲的情感淡漠、对儿童的教育方式方法不得当或者居住环境恶
11、劣等原因，导致儿童对外界的环境产生恐慌畏惧的心理，甚至产生退缩或者敌对的情绪，从而导致ASD的产生。此外，还有研究显示，孤独症谱系障碍患儿机体存在过敏现象以及不良的胃肠道功能紊乱症状18，这可能与患儿机体自身某些金属元素如铁、钙等代谢功能障碍等有关。 授课：XXX3 ASD的治疗 3.1 药物治疗 3.1.1 利培酮 利培酮（risperidone，商品名为维思通）为苯丙异恶唑类衍生物，属于选择性单胺能拮抗剂，与5-羟色胺2A受体（5-HT2A）和多巴胺D2受体有着较高的亲和力，能与1-肾上腺素受体结合，但不能与胆碱能受体结合。是继氯氮平之后开发出的第一个非典型抗精神病药。1997年在中国上市
12、后主要用于精神分裂症的治疗，疗效稳定，安全性高19。2006年利培酮被美国食品及药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准应用于5-16岁孤独症患儿的攻击、自伤行为以及易怒情绪等症状，也是第一个被用于治疗孤独症谱系障碍患儿的新型抗精神病性药物20。 陈德昌21通过对1例用维思通治疗孤独症患儿的临床疗效进行研究；郭兰婷22也通过对8例410岁孤独症患儿进行开放式的治疗研究；郭海燕等23对50例514岁孤独症患儿进行了利培酮口服液治疗的疗效分析研究；以及焦云等24对11例孤独症患儿使用利培酮治疗进行了研究；谢琴等25对32例412岁的孤独症患儿进行了为期12
13、周利培酮治疗的疗效及安全性进行了研究。通过以上国内的研究治疗结果可以证明利培酮在治疗孤独症的过程中起效快、疗效好，其中，对治疗孤独症谱系障碍患儿否攻击和自伤行为、部分精神病性症状以及睡眠障碍的效果较好，起到显著的改善作用，并对患儿的易怒、多动以及注意力不集中等症状也有部分效果。孤独症谱系障碍患儿在服用利培酮后个别可能会产生轻微的药物副作用，包括药物使用初期出现的不良反应，部分孤独症谱系障碍患儿会出现少量体质量变化及尿潴留症状，但随着药物使用剂量稳定后，副作用均可逐渐消失。 授课：XXX3.1.2 阿立哌唑 阿立哌唑作为第三代非典型性抗精神病性药物，是多巴胺D2受体和5-HT1A受体的部分激动剂
14、以及5-HT2A受体的拮抗剂，具有独特的受体结合特性，于2009年被美国FDA批准主要应用于治疗617岁孤独症谱系障碍患儿的易怒症状。2007年，舒畅等26对26名孤独症患儿使用阿立哌唑主要治疗其攻击行为的研究；2013年，谢琴等27对35例孤独症患儿使用阿立哌唑治疗的疗效及其安全性进行临床研究。通过以上研究发现，孤独症谱系障碍患儿在用药两周后出现改善情况，四周后改善结果与之前相比有明显改善，尤其对治疗孤独症谱系障碍患儿的冲动、攻击行为等有着良好的改善作用，且患儿在服药后产生的副作用较少，少部分患儿会出现嗜睡、呕吐等不适反应，但随着用药稳定后均以缓解，这可能与患儿的个体差异有关。 授课：XXX
15、3.1.3 布美他尼 布美他尼作为临床上广泛使用髓袢利尿药物，目前主要被用于如心源性水肿、肾性水肿、肝硬化腹水等水肿性疾病。近年来也有研究表明，通过布美他尼的治疗，可以有效的降低孤独症大鼠模型血清GABA（-氨基丁酸）及其5HT的水平，对孤独症的相关症状有着明显的改善作用28。Lemonnier等29对5例孤独症患儿通过为期三个月的口服布美他尼的方法治疗研究发现，治疗后ASD患儿的主要指标均出现了改善的迹象，而且患儿的年龄越小服用布美他尼后的效果越明显。随后，国内的研究30也进一步证实了布美他尼可改善孤独症患儿的相关症状，并且没有出现明显的副作用。 3.1.4 维生素 D 治疗 维生素在人体生长和发育的过程中起到了至关重要的关键作用。作为人和动物体内维持机体正常的生理功能所必需的微量有机物质，维生素D的主要依赖于机体自身合成，而从食物中的获得的量较少31。有研究显示，维生素D除了能够起到机体自身钙磷等微量元素的代谢调节作用，还对促进儿童脑部发育起到了极为重要的影响32。维生素D能够对机体的免疫调节机制33起到关键作用。国内外多项研究结果显示，孤独症谱系障碍患儿体内的普遍存在维生素D 缺乏34。Fernell等35研究表明，瑞典的孤独症患儿存在着机体维生素D的大量缺乏。Grant 等36对美国
