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1、氟哌酸合成实验实验十七氟哌酸(Nofloxacin )的合成一、目的要求1. 通过对氟哌酸合成，对新药研制过程有一基本认识。2. 通过对氟哌酸合成路线的比较，掌握选择实际生产工艺的几个基本要求。3. 通过实际操作，对涉及到的各类反应特点、机制、操作要求、反应终点 的控制等，进一步巩固有机化学试验的基本操作，领会掌握理论知识。4. 掌握各部中间体的质量控制方法。二、实验原理氟哌酸的化学名为1-乙基-6-氟-1, 4-二氢4氧-7-( 1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，1-Ethyl-6-fluoro-1 ，4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolin eca
2、rboxylic acid，化学结构式为：COOHN H氟哌酸为微黄色针状晶体或结晶性粉末，mp.216220C，易溶于酸及碱,为溶于水。氟哌酸的制备方法很多，按不同原料及路线划分可有十几种。我国工业生 产以路线一为主。近几年来，许多新工艺在氟哌酸生产中获得应用，其中以路 线二，即硼鳌合物法收率高，操作简便，单耗低，且质量较好。合成路线如下：路线一:ClNOCl2ClClFOOFFFEMMEClClClOONHFFCOOHNaOHClHNNN5路线二AcOOAcBOOOCOOCFHNNH2OFDMSOClNCl55AcOOAcBFCOOHHNNH25N HKF,DMSOFe , HClCOOH
3、 HC2HNO2NH22H2HC2H5C2H5H5(AcO) 3 BCOOC 2H5COOC 2H5C2H5BrHNO3 , H2SO4Cl户01. NaOHF、OA1丿2. H+C2H5三、实验方法（一）3, 4-二氯硝基苯的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的四颈瓶中，先加入硝酸51 g，水浴冷却下，滴加硫酸79 g，控制滴加速度，使温度保持在 50C以下。 滴加完毕，换滴液漏斗，于4050C内滴加邻二氯苯35 g, 40 min内滴完，升温 至60C，反应2 h,静置分层，取上层油状液体倾入 5倍量水中，搅拌，固化， 放置30 min，过滤，水洗至pH 67，真空干燥，称重，
4、计算收率。注释：1. 本反应是用混酸硝化。硫酸可以防止副反应的进行，并可以增加被硝化 物的溶解度；硝酸生成NO2+，是硝化剂。2. 此硝化反应需达到40C才能反应，低于此温度，滴加混酸会导致大量混酸聚集，一旦反应引发，聚集的混酸会使反应温度急剧升高，生成许多副产物， 因此滴加混酸时应调节滴加速度，控制反应温度在4050C。3. 上述方法所得的产品纯度已经足够用于下步反应，如要得到较纯的产品，可以采用水蒸汽蒸馏或减压蒸馏的方法。4. 3，4-二氯硝基苯的mp.394C，不能用红外灯或烘箱干燥。思考题：1. 硝化试剂有许多种，请举出其中几种并说明其各自的特点。2. 配制混酸是能否将浓硝酸加到浓硫酸
5、中去？为什么？3. 如何检查反应是否已进行完全？（二）4-氟-3-氯-硝基苯的合成在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、氯化钙干燥管的四颈瓶中，加入3,4-二氯硝基苯40 g、无水二甲亚砜 73 g、无水氟化钾23 g，升温到回流温度 194198C，在此温度下快速搅拌11.5 h,冷却至50C左右，加入75 mL水， 充分搅拌，倒入分液漏斗中，静置分层，分出下层油状物。安装水蒸气蒸馏装 置，进行水蒸气蒸馏，得淡黄色固体，过滤，水洗至中性，真空干燥，得4-氟-3- 氯-硝基苯。注释：1. 该步氟化反应为绝对无水反应，一切仪器及药品必须绝对无水，微量水 会导致收率大幅下降。2. 为保证反应液的无水状
6、态，可在刚回流时蒸出少量二甲亚砜，将反应液 中的微量水分带出。3. 进行水蒸气蒸馏时，少量冷凝水就已足够，大量冷凝水会导致4-氟-3-氯-硝基苯固化，堵塞冷凝管。思考题：1. 请指出提高此步反应收率的关键是什么。2. 如果延长反应时间会得到什么样的结果？3. 水溶液中的二甲亚砜如何回收？（三）4-氟-3-氯-苯胺的制备在装有搅拌、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中投入铁粉51.5 g、水173 mL、氯化钠4.3 g、浓盐酸2 mL,搅拌下于100C活化10 min，降温至85C，在快速 搅拌下，先加入4-氟-3-氯-硝基苯15 g,温度自然升至95C, 10 min后再加入 4-氟-3-氯-硝基苯
7、15 g,于95反应2 h,然后将反应液进行水蒸气蒸馏，馏出 液中加入冰，使产品固化完全，过滤，于30C下干燥，得 4-氟-3-氯-苯胺，mp.4447C。注释：1. 胺的制备通常是在盐酸或醋酸存在下用铁粉还原硝基化合物而制得。该 法原料便宜，操作简便，收率稳定，适于工业生产。2. 铁粉由于表面上有氧化铁膜，需经活化才能反应，铁粉粗细一般以60目 为宜。3. 由于铁粉密度较大，搅拌速度慢则不能将铁粉搅匀，会在烧瓶下部结块， 影响收率，因此该反应应剧烈搅拌。4. 水蒸气蒸馏应控制冷凝水的流速，防止4-氟-3-氯-苯胺固化，堵塞冷凝管。5. 4-氟-3-氯-苯胺的熔点低（4043C）,故应低温干燥
8、。思考题：1. 此反应用的铁分为硅铁粉，含有部分硅，如用纯铁粉效果如何？2. 试举出其他还原硝基化合物成胺的还原剂，并简述各自特点。3. 对于这步反应如何检测其反应终点？4. 反应中为何分步投料？5. 请设计除水蒸气蒸馏以外其他后处理方法，并简述各自优缺点。（四）乙氧基次甲基丙二酸二乙酯（EMME ）的制备在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、蒸馏装置的四颈瓶中，加入原甲酸三 乙酯78 g, ZnCl 2 0.1 g,搅拌，加热，升温至120C，蒸出乙醇，降温至70C, 于7080C内滴加第二批原甲酸三乙酯 20 g及醋酐6 g,于0.5 h内滴完，然后 升温到152156C，保温反应2 h。冷却至
9、室温，将反应液倾入圆底烧瓶中，水 泵减压回收原甲酸三乙酯（bp.140C, 70C / 5333 Pa）。冷到室温，换油泵进行 减压蒸馏，收集120140C / 666.6 Pa的馏分，得乙氧基次甲基丙二酸二乙酯。 注释：1. 本反应是一缩合反应，ZnCl2是Lewis酸，作为催化剂。2. 减压蒸馏所需真空度要达666.6 Pa以上，才可进行蒸馏操作，真空度小，蒸馏温度高，导致收率下降。3. 减压回收原甲酸三乙酯时亦可进行常压蒸馏，收集140150C的沸点馏分。蒸出的原甲酸三乙酯可以套用。思考题：1. 减压蒸馏的注意事项有哪些？不按操作规程做的后果是什么?2. 本反应所用的Lewis酸除ZnC
10、l 2外，还有那些可以替代?（五）7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯（环合物）的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中分别投入4-氟-3-氯-苯胺1 g、EMME 24 g，快速搅拌下加热到120C,于120130C反应2 h。放冷至室温, 将回流装置改成蒸馏装置，加入石蜡油 80 mL,加热到260270C，有大量乙醇 生成，回收乙醇反应30 min后，冷却到60T以下，过滤，滤饼分别用甲苯、丙 酮洗至灰白色，干燥，测熔点， mp.297298C，计算收率。注释：1. 本反应为无水反应，所有仪器应干燥，严格按无水反应操作进行，否则 会导致EMME分解。2. 环合反
11、应温度控制在260270C,为避免温度超过270C,可在将要达到270 C时缓慢加热。反应开始后，反应液变粘稠，为避免局部过热，应快速搅拌。3. 该环合反应是典型的Could-Jacobs反应，考虑苯环上的取代基的定位效 应及空间效应，3-位氯的对位远比邻位活泼，但也不能忽略邻位的取代。反应条 件控制不当，便会按下式反应形成反环物：2H52H 5COOCCOOC 2H5为减少反环物的生成，应注意以下几点：a.反应温度低，有利于反环物的生成。因此，反应温度应快速达到 260C，且保持在260270C。b.加大溶剂用 量可以降低反环物的生成。从经济的角度来讲，采用溶剂与反应物用量比为3:1时比较合
12、适。c.用二甲苯或二苯砜为溶剂时，会减少反环物的生成，但价格昂 贵。亦可用廉价的工业柴油代替石蜡油。思考题:1. 请写出Could-Jacobs反应历程，并讨论何种反应条件有利于提高反应收 率。2. 本反应为高温反应，试举出几种高温浴装置，并写出安全注意事项（六）1-乙基-7-氯-6-氟-1, 4-二氢4氧喹啉-3-羧酸乙酯（乙基物）制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的250 mL四颈瓶中，加入环合物25 g、无水碳酸钾30.8 g、DMF 125 g，搅拌，加热到70C，于7080C 下，在4060 min内滴加溴乙烷25 g。滴加完毕，升温至100110C，保温反应 68 h,
13、反应完毕，减压回收 70-80% 的DMF，降温至50C左右，加入200 mL 水，析出固体，过滤，水洗，干燥，得粗品，用乙醇重结晶。注释：1. 反应中所用DMF要预先进行干燥，少量水分对收率有很大影响，所用 无水碳酸钾需炒过。2. 溴乙烷沸点低，易挥发，为避免损失，可将滴液漏斗的滴管加长，插到 液面以下，同时注意反应装置的密闭性。3. 反应液加水是要降至50C左右，温度太高导致酯键水解，过低会使产物 结块，不易处理。4. 环合物在溶液中酮式与烯醇式有一平衡， 反应后可得到少量乙基化合物，该化合物随主产物一起进入后续反应，使生成6-氟-1，4-二氢-4-氧代7- （1-哌嗪基）喹啉（简称脱羧物
14、），成为氟哌酸中的主要杂质。不同的乙基化试剂，O-乙BrEt时较低。基产物生成量不一样，采用ClFN HCOOC 2h5f2 5 OH-F+OHCOOCOC2H55 C2 H5BrCOOC 2 H51. OH-F1pACOOH/ HNNH一/FA2. H /ClNHNNNClClHHHCOOH5. 滤饼洗涤时要将颗粒碾细，同时用大量水冲洗，否则会有少量K2CO3残6. 乙醇重结晶操作过程：取粗品，加入 4倍量的乙醇，加热至沸，溶解。 稍冷，加入活性炭，回流10 min，趁热过滤，滤液冷却至10C结晶析出，过滤, 洗涤，干燥，得精品，测熔点 （mp.144145C ）。母液中尚有部分产品，可以浓 缩一半体积后，冷却，析晶，所得产品亦可用于下步投料。思考题：1. 对于该反应，请找出其它的乙基化试剂，略述优缺点。2. 该反应的副产物是什么？简述减少副产物的方法。3. 采用何种方法可使溴乙烷得到充分合理的利用？4. 如减压回收DMF后不降温，加水稀释，对反应有何影响？（七）1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢4氧喹啉-3-羧酸（水解物）的制备在装有搅拌器、冷凝器、温度计的三颈瓶中，加入20 g乙基物以及碱液（由 氢氧化钠5.5 g和蒸馏水75 g配成），加热至95100C，保温反应10 min。冷却
