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1、奸扰素利儿科临床合理应用专家共识(完整版)干扰素(IFN )是一类具有广谱抗病毒、抗增殖和免疫调节活性的多功能 细胞因子家族，根据结合受体不同，可以分为I型、型和m型1,其中， I型IFN(主要为o/B IFN)在机体控制病毒感染方面发挥重要作用。在自然 情况下。干扰素(IFNa)是人类应对病毒感染非常重要的免疫保护性细胞因 子2,其可诱导同种细胞产生抗病毒蛋白，形成抗病毒状态，限制病毒的 进一步复制和扩散。但IFNa是一个诱生蛋白，只有受到病毒等微生物感染 后人体内细胞才会被诱导分泌出IFNa。所以，天然IFN的抗病毒作用具 有滞后性和暂时性的特点。由于儿童免疫功能尚不成熟，病毒更易抑制IF
2、N a的产生，导致儿童易发生病毒感染性疾病3,4,5。因此，一旦患儿诊断 为病毒性感染，就应尽早给予夕卜源性IFNa以抑制病毒复制，并增强免疫细 胞清除病毒的能力，达到控制疾病进展的目的。IFNa作为一种广谱抗病毒药物和免疫调节剂，在临床上早已广泛用于 治疗各种儿童病毒性疾病6,7,8,9,10,11,12,13,但临床使用过程中IFNa 用药时机、给药剂量、给药途径和不良反应处理差异较大，仍不规范，尚 需达成共识。目前我国尚无雾化吸入用IFNa制剂的药品，临床用药过程中 是将注射用IFNa作为雾化制剂使用，即药品使用的适应证、剂量、患者群 体和给药途径等不在药监部门批准的说明书范围之内，属于
3、”超说明书用药 ,因此必须纳入国家相关”超说明书用药”的管理，并遵循”超说明书用药” 的原则和有关指南或共识而实施。使用注射用IFNa制剂进行雾化吸入，应 严格按照雾化吸入的管理规范要求和专家共识进行正确操作。为进一步规范其在儿科临床合理应用以发挥最佳疗效，本共识检索了 国内外关于IFN应用的相关基础与临床研究文献，结合国内外诊疗指南、 循证医学证据、医学教材和自身用药经验，经过国内相关领域专家认真筛 选，共纳入80余篇文献，同时综合16位专家意见，最终达成共识，撰写 本文，旨在为儿科临床医师提供IFNa合理用药的意见。1 IFNa的概况IFNa属于I型IFN家族，在我国批准上市的IFNa有I
4、FNa2a、IFNa2b 和IFNalb 3种亚型。IFNa具有广谱抗病毒和免疫调节作用。它的广谱抗 病毒作用并不是IFNa直接杀灭病毒，而是通过与人体细胞表面的受体结 合，刺激细胞表达多种抗病毒蛋白，影响细胞代谢过程，包括降解病毒 RNA，并抑制病毒RNA和蛋白质的合成。由于抗病毒蛋白的作用不针对 特异的病毒，因而，IFNa具有广谱的抗病毒活性。对于未受病毒感染的细 胞，IFNa通过诱导细胞产生抗病毒蛋白而建立抗病毒状态，可以避免细 胞受到病毒的感染14。IFNa可以提升主要组织相容性复合体(MHC)I抗原的表达水平增加病 毒抗原在感染细胞表面呈现，有利于机体免疫系统对感染病毒细胞的识别 1
5、5 ; IFNa通过作用抗原提呈细胞(APCs)，增强MHCH的表达和抗原提 呈功能16IFNa还可以增强适应性免疫细胞的抗病毒功能，包括B淋巴 细胞、T淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞和细胞毒T淋巴细胞反应来清除病 毒。不过，也有研究显示在急性感染中，IFNa免疫增强功能也可启动炎性 反应和组织损伤，有可能会加重病情进展14,17,18。因此，这些方面的 机制还有待进一步深入研究。2网。的给药途径目前，IFNa在儿科临床上应用的给药途径有多种方式，包括皮下和肌 肉注射、雾化吸入、局部用药等。2.1皮下或肌肉注射皮下或肌肉注射IFNa药物可全身分布，临床上用于治疗各种儿童病毒 感染性疾病和血液系
6、统疾病。注射IFNa后血清药物浓度达峰时间为48 h ,清除半衰期为2.65.0 h19。吸收入血的IFNa主要经肾脏分解代谢， 少部分IFNa通过胆汁分泌和肝脏代谢消除20。注射IFNa可能会引起细胞因子的释放，包括肿瘤坏死因子(TNF)a、白 细胞介素(IL)-1、IL-2、IL-6和IFNy，从而出现发热、肌肉酸痛、寒战等 一过性流感样症状21,22,因此在注射IFNa期间需要密切监视、干预和 护理患儿出现的不良反应，提高患儿依从性，减少并发症，保障用药安全 有效。2.2雾化吸入雾化吸入IFNa药物主要分布于呼吸道用于治疗各种呼吸道病毒感染。 实验研究结果显示雾化吸入IFNalb和IFN
7、a2b的生物活性保留率约为 96%,2 h后肺组织中就有IFN分布，以后在肺组织中的含量逐渐增高， 持续较高浓度约12 h20,23;雾化吸入肺中的IFNa基本上在肺中分解代 谢，清除半衰期为812 h24。Maasilta等25通过肿瘤患者吸入IFNa 2b研究，发现成人吸入1 800万IU血液中未见检测出IFNa,只有在吸 入6 000万IU或更高剂量后5 h ,部分患者血液中可检测出IFN ,同时出 现流感样症状。因此，雾化吸入IFNa能够到达肺，并发挥生物作用。临床 应用结果也表明，相对于其他给药方式，雾化吸入IFNa更安全，不良反应 发生率更低。指南或共识26,27推荐儿童雾化吸入I
8、FNa的剂量：24 pg/(kg-次) (IFNalb),或20万40万IU/(kg次)(IFNa2b)。在推荐剂量范围内雾化 吸入的IFNa不会出现发热、寒战等流感样症状。两项多中心临床研究显示: 无论雾化吸入IFNalb，还是雾化吸入IFNa2b，对于2岁以下的毛细支气 管炎患儿均未见任何不良反应28,29,安全性较高。但需要特别指出，某些IFNa制剂含有的某些辅料成分对肺有损伤，并不适用于雾化吸入。2.3皮肤黏膜局部用药IFNa局部用药主要作用于涂抹部位，发挥抗病毒的作用。夕卜用的IFN制剂主要有乳膏剂及凝胶剂、滴眼剂、喷雾剂等。临床主要用于儿童皮肤、眼睛和口腔等部位的病毒感染30,31
9、。但要注意IFN夕卜用制剂中，有的辅 料成分可能使儿童不耐受或有明显刺激性，引起过敏或较大的不良反应， 并不适用于儿童。因此，有的夕卜用的IFN制剂已经标明儿童禁用或慎用。3 IFNa的床合理用3.1毛细支气管炎毛细支气管炎是2岁以下婴幼儿特有的呼吸道感染性疾病，多见于16月龄的小婴儿，流行病学研究表明，毛细支管炎主要由病毒感染引起， 包括呼吸道合胞病毒(RSV)、流感病毒(IFV)、副流感病毒(PIV)、腺病毒、 鼻病毒、肠道病毒和人类偏肺病毒等，其中，约80%系RSV感染，极少 数可由肺炎支原体感染引起。3.1.1临床证据尚云晓等28及赵德育等29开展的两项多中心研究均表明雾化吸入 IFN
10、alb和IFNa2b治疗毛细支气管炎可显著提高治愈率和有效率，减轻 患儿症状，缩短症状消失时间和总病程，且安全性好，未见任何不良反应。 徐东等32开展的多中心研究也证实雾化吸入IFNa2b治疗毛细支气管炎 安全有效。此外，国内有文献研究表明肌肉注射IFNa治疗毛细支气管炎， 也可以显著缩短患儿发热、咳嗽、肺部啰音和呼吸困难等临床症状的持续 时间33,34。但美国Chipps等35开展的一项双盲随机对照研究结果显 示，基础治疗组和肌肉注射IFN组疗效评估方面无显著差异。鉴于循证医 学证据不充分认为注射IFNa治疗毛细支气管炎的疗效有待进一步研究评 估。3.1.2推荐方案在常规抗炎、平喘、吸氧、补
11、液等常规治疗基础上，首先推荐雾化吸 入重组人IFNa抗病毒治疗，采用空气压缩或氧驱方法雾化，每次20万 40万 IU/kg IFNa2b 或每次 24 pg/kg IFNalb , 2 次/d ,连续 57 d ; 对于无雾化设备的基层医院，也可以注射重组人IFNa抗病毒治疗，肌肉或 皮下注射,10 万 IU/(kgd) IFNa2b 或 1 pg/(kgd)IFNa1b,每日 1 次， 连续5 d。不建议常规使用抗生素，但合并细菌感染时或胸片提示有大片 状阴影时，应考虑使用抗生素。3.2 小儿病毒性肺炎病毒是5岁以下儿童社区获得性肺炎(CAP)的主要病原体之一。病毒性 肺炎约占因肺炎住院患儿
12、的40%,且2岁以内的患儿所占比例最高，可达 到80%。病毒性肺炎多由上呼吸道病毒感染下行蔓延波及肺间质与肺泡所致，是导致儿童死亡的主要原因之一。临床上，引起病毒性肺炎常见的病毒包括RSV、鼻病毒、IFV和腺病毒等。3.2.1临床证据病毒性肺炎患儿早期及时抗病毒治疗，可以抑制病毒复制，抑制炎性 反应系统的激活，减少组织免疫性损伤，是影响预后的关键因素36。体 外基础研究表明IFNalb具有抑制RSV的作用37,IFNa2b具有广泛抗 呼吸道病毒的作用，包括RSV、IFV、PIV和冠状病毒38,为临床应用提 供理论基础。陈培丽等39开展的多中心研究及多项单中心研究40,41均 证实肌肉注射IFN
13、alb和IFNa2b治疗小儿病毒性肺炎安全有效，总有效 高达95%100%。与肌肉注射相比，雾化吸入IFNalb和IFNa2b治疗 小儿病毒性肺炎也具有很好的抗病毒作用9,雾化吸入IFNa能使得药物 直接抵达肺组织病灶部位，且相对于注射给药停留时间较长，同时雾化吸 入IFNa无注射引发的全身不良反应，可大剂量给药，因而能够发挥IFNa 的速效、高效和长时间作用。靳秀红等42和赵春利43 研究均证实雾化 吸入IFNa1b（每次20凹，2次/d域IFNa2b（每次50万IU,2次徊治 疗婴幼儿病毒性肺炎疗效优于肌肉注射IFNa1b（每次10-20 pg ,1次/d） 或肌肉注射IFNa2b（每次1
14、00万IU,1 次/d）。3.2.2推荐方案病毒性肺炎的患儿需要在综合临床处理的基础上，雾化吸入或注射IFN a抗病毒治疗具体方案为雾化吸入IFNa1b注射剂每次12 pg/kg（轻 型肺炎），每次24 pg/kg（重症肺炎）或雾化吸入IFN-a2b注射剂：每次 10万20万IU/kg（轻症肺炎），每次2。万40万IU/kg（重症肺炎）,2 次/d，疗程57 d;肌肉注射IFNalb注射剂：每次1 pg/kg(轻症肺炎)， 每次2 pg/kg(重症肺炎)或肌肉注射IFNa2b注射剂，每次10万IU/kg , 1次/d，疗程57 d。基于雾化吸入IFNa疗效优于肌肉注射，建议首选 雾化吸入IFN
15、a抗病毒治疗。应用IFNa治疗的疾病仅是常见病毒性肺炎对于新发病毒感染性疾病， 如重症急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)等急性重症病毒 性肺炎，不建议注射IFNa抗病毒治疗此类疾病，避免IFNa激活细胞毒性 T淋巴细胞(CTL细胞)攻击带有病毒的肺泡细胞而致患儿发生肺功能衰竭 的风险。但IFNa具有良好地体外抑制SARS、MERS冠状病毒和IFV的作 用44,45,46,47,可采用雾化吸入方式进行抗病毒治疗。3.3小J瞻疹性咽峡炎疱疹性咽峡炎为小儿急性上呼吸道感染的一种特殊类型，好发生于1 7岁儿童。主要由柯萨奇A组病毒引起，柯萨奇B组病毒、埃可病毒、肠 道病毒(EV)7
16、1也可引起该病。3.3.1临床证据多项单中心临床研究表明，雾化吸入IFNa2b可显著改善患儿咽痛情 况，缩短患儿发热、疱疹或溃疡消退时间，且安全性好，早期应用效果更 佳48,49,50,51。有研究表明雾化吸入IFNa1b可减轻感染部位的炎性反 应，起到缩短热程，促进疱疹消退的作用52,53,54。此外，口咽部病灶 局部IFNa2b喷雾治疗疱疹性咽峡炎也取得较好的临床疗效。3.3.2推荐方案在对症处理和预防并发症的基础上，雾化吸入IFNalb :每次12 p g/kg ,2次/d疗程35 d或雾化吸入IFNa2b每次10万20万IU/kg , 2 次/d，疗程35 d。3.4儿童手足口病手足口病是由EV引起的急性传染病，以
