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1、一章药理理学 是是研究药药物防治治疾病的的一门科科学。主主要研究究药物与与机体的的相互作作用规律律，即研研究药物物对机体体的作用用（药效效学）及及机体对对药物的的作用（药药物动力力学）的的基本规规律。药药物对机机体的作作用（药药效学）机体对药物的作用（药动学）影响药物作用的因素药物对机机体的作作用（药药效学）：一、兴兴奋作用用与抑制制作用：使机体体功能增增强的作作用称为为兴奋作作用；使使机体功功能减弱弱的作用用称为抑抑制作用用。二、局局部作用用与吸收收作用：药物未未吸收入入血流之之前在用用药部位位出现的的作用称称为局部部作用；当药物物吸收入入血流后后所出现现的作用用称为吸吸收作用用。三、直直接
2、作用用与间接接作用：药物对对所接触触的组织织器官直直接产生生的作用用称为直直接作用用；由直直接作用用所引起起其它器器官的效效应称为为间接作作用。四、药药物作用用的选择择性：药药物吸收收后对某某组织器器官产生生明显的的作用，而而对其它它组织器器官作用用很弱或或几无作作用，这这种作用用称为选选择性作作用。五、防防治作用用与不良良反应：与防治治疾病目目的有关关的作用用称为防防治作用用。与防防治目的的无关甚甚至有害害的的作作用称为为不良反反应，其其中包括括副作用用、毒性性反应、过过敏反应应、继发发反应等等。副作作用：指指药物在在治疗量量时，引引起的与与防治疾疾病的目目的无关关甚至有有害、但但对组织织器
3、官无无损害的的作用。毒性反应：指药物过量或久用产生严重的功能紊乱、组织损伤的作用。过敏反应又称变态反应：是指个别特异质机体接触某些药物时所引起的病理性异常免疫反应。这种反应与特异质有关，与药物的剂量无关。继发反应：是继发于治疗作用所出现的不良反应。习惯性：是指长期用药停药后有继续用药的欲望。成瘾性：是指长期用药停药后有戒断症状。六、药物作用的机理：1、改变理化环境；2、酶促或酶抑作用；3、对代谢影响；4、影响细胞膜的通透性；5、影响活性物质释放；6、作用于受体。机体对药药物的作作用（药药动学）：一、生生物膜的的基本结结构：细细胞膜和和亚细胞胞膜（线线粒体膜膜、微粒粒体、细细胞核膜膜、小囊囊泡膜
4、）总总称为生生物膜。生生物膜主主要由蛋蛋白质（660-775%）与与不连续续的脂质质双分子子层（225-440%，主主要是磷磷脂）所所组成。蛋蛋白质分分布在脂脂质层的的两侧，有有些则嵌嵌入膜内内部。膜膜上有膜膜孔（直直径约88）及及特殊转转运系统统。由于于生物膜膜主要由由脂质构构成，故故脂溶性性药物易易通过；由于具具有膜孔孔，所以以水及水水溶性、非非极性小小分子药药物也能能通过；由于有有特殊的的转运系系统，所所以水溶溶性大分分子物质质也能选选择性地地通过生生物膜。二、药物转运：（一）被动转运（简单扩散）：药物经膜孔扩散和脂溶扩散通过生物膜。特点：由高浓度向低浓度扩散，直至膜两侧浓度相等（动态平
5、衡）；不需酶，不耗能；无饱和现象，也不受其它转运物质抑制；多属外源性物质的转运方式。被动转运包括膜孔扩散和脂溶扩散。膜孔扩散（滤过）：膜孔直径约8（埃，1=10-10米），直径8或分子量100的水溶性小分子物质均易通过膜孔扩散。脂溶扩散：即非离子扩散，细胞膜具有类脂结构，脂溶性药物可溶于类脂质透过细胞膜，药物的脂溶性越大越易扩散。扩散速度取决于膜两侧药物浓度梯度及药物在膜内的溶解度。受药物解离度的影响也很大。药物离解成阴、阳离子后，极性增加，脂溶性下降，难穿透类脂质屏障。（二）特殊转运：主要包括主动转运和易化扩散。主动转运又名“上坡”转运：特点：是一种载体转运，靠酶促，耗能；可逆浓度梯度透过细
6、胞膜；两种药物转运机制相同时，可出现竞争性抑制；有饱和现象；多属内源性代谢物质的转运方式。易化扩散：是通过镶嵌在细胞膜上的多肽蛋白质来进行的。药物与膜蛋白外侧亚单位（载体）结合后，引起该蛋白质构型改变，将药物甩向内侧，再由该蛋白质的内侧亚单位通过构型变化，进一步把药物甩入细胞内。与主动转运不同之处是顺浓度梯度，不需酶促，不耗能；所需载体在药物浓度高时可被饱和，转运系统可被某些物质抑制或竞争。三、药物的体内过程：即药物被吸收进入机体到最后被机体排出的全部历程，包括吸收、分布、代谢和排泄等过程。其中吸收、分布和排泄属物理变化称为转运。代谢属于化学变化亦称转化。机体对药物作用的过程，表现为体内药物浓
7、度随时间变化的规律。药物动力学是研究药物体内过程规律，特别是研究血药浓度随时间而变化的规律。（一）吸收：药物从给药部位进入血循环称为吸收。影响吸收的因素主要有：1、给药途径：吸收速度：吸入舌下肌注皮下直肠口服皮肤。2、药物性质：（1）脂溶性：脂溶性越大，吸收越快；（2）水溶性：易溶于水的药物易吸收；（3）离解度：不解离部分脂溶性较大，易吸收；而解离部分，由于带有极性，脂溶性低，难以吸收。口服药物被吸收进入体循环的比率，即给药量与吸收量的比率称为生物利用度（或生物可用度）。（二）分布：影响药物分布的主要因素有：1、药物的性质：脂溶性大分布到组织器官的速度快。2、药物与组织的亲和力：有些药物对某些
8、组织器官有特殊的亲和力。药物对组织器官的亲和力与疗效及不良反应有关。3、药物与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率：结合率大小与疗效有关。结合后：（1）无活性；（2）不易透过毛细血管壁，影响分布和作用；（3）结合型药物分子量大，不易从肾小球滤过，也不受生物转化的影响；因此在体内的作用时间也延长。4、血流量大小：脑、心肝、肾等组织器官血管丰富，血流量大，药物浓度较高，有利于发挥作用，也易引起这些组织器官损害。5、特殊屏障：血脑屏障是血液与脑组织之间的屏障，极性小而脂溶性大的药物较易通过，对极性大而脂溶性小的药物则难以通过。（三）代谢（生物转化）：药物代谢的主要器官是肝脏。也可发生在血浆、肾、肺、肠及胎
9、盘。1、药物代谢（转化）酶：（1）肝微粒体药酶：药物在体内主要靠肝细胞微粒体的药酶。其中最主要的是混合功能氧化酶系，其由三部分组成：血红蛋白类，包括细胞色素P-450及细胞色素b5；黄素蛋白类，包括还原型辅酶-细胞色素C还原酶（或称还原型辅酶-细胞色素P-450还原酶）及还原型辅酶I-细胞色素b5还原酶，是电子传递的载体；脂类，主要是磷脂酰胆碱，功能尚不清楚。此三部分共同构成电子传递体系，使用使药物氧化，三者缺一，药物代谢就不能完成。（2）细胞浆酶系：包括醇脱氢酶、醛氧化酶、黄嘌呤氧化酶等。一些药物经微粒体药酶氧化生成醇或醛后，再继续由醇脱氢酶和醛氧化酶代谢。（3）线粒体酶：包括单胺氧化酶、脂
10、环族芳香化酶等。单胺氧化酶能使各种内源性单胺类（多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、5-羟色胺等）和外源性的胺类（乳酪或酵母中的酪胺等）氧化脱氨生成醛，再进一步氧化灭活。（4）血浆酶系：包括单胺氧化酶、儿茶酚胺氧位甲基转移酶、酰胺酶及假胆碱酯酶等。前二者可氧化血浆中内源性或外源性单胺类物质。（5）肠道菌丛酶系：能将某些营养物质变为胺类、羧酸或烃类等有毒物质，肠道菌大量繁殖，产胺过多，可能诱发严重肝功不良者的昏迷，故临床上口服新霉素的目的是杀灭肠道菌丛减少胺类生成，从而减轻肝昏迷。2、代谢（转化）类型：可分两类。第一类包括氧化、还原及水解过程；第二类为结合过程，第一类转化产物再经与体内某些代谢物结合
11、，产物一般水溶性加大，利于排泄。（1）第一阶段反应（第一类型）：氧化、还原及水解等。氧化，如醇氧化、醛氧化、单胺氧化、氧化脱氢及N-氧化等；还原，如硝基还原成氨基（-NH2）。（2）第二阶段反应（第二类型）：即结合反应，使药失效，随尿排出。含羟基、羧基、胺基的化合物与葡萄糖醛酸结合成酯、醚、酰胺化合物；硫酸可与酚类药物及酚性类固醇结合成硫酸酯；N-甲转移酶使伯胺、肿胺及叔胺甲基化，以S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供应体；磺胺类及芳香族氨基等在乙酰辅酶A参与下乙酰化。3、药物代谢的意义：（1）解毒，绝大多数药物通过代谢后失去药理活性，称为解毒。肝药酶活性低时，应用主要在肝灭活的药物时要特别慎重。（2）
12、活化，少数药物经代谢变化后效力反而增强，称为活化。4、药酶的诱导剂和抑制剂：某些药物可促进药酶对其的降解，又可促进其它药物的药酶的降解作用，长期服用可产生耐受性。有些药物能抑制药酶的活性，从而延缓药物的降解，长期应用可产生积蓄中毒。（四）排泄：主要通过肾脏。此外还有肺、胆汁、乳汁、唾液腺、支气管腺、汗腺、肠道等。1、肾脏排泄包括肾小球滤过和肾小管排泌。肾小球滤孔约600，分子量65000均可通过。肾小管排泌是主动转运过程，需要载体，肾小管上皮细胞具有两类转运系统（两种载体）：有机酸转运系统，转运有机酸药物；有机碱转运系统，转运有机碱药物。有饱和现象，对同一转运系统有竞争性抑制。肾小管上皮细胞膜
13、也具类脂结构，药物可通过脂溶扩散从肾小管重吸收回到血液中去，肾小管重吸收的主要是未离解的脂溶性药物，改变尿液pH可影响药物的离解度，能显著影响弱酸性或弱碱性药物在肾小管的重吸收；相反，增加弱酸性药物的离解度，可减少其在肾小管的重吸收，加速其排泄率。故弱酸性药物中毒时，宜用碳酸氢钠碱化尿液，加速毒物排出。肾功能不全者慎用或禁用主要经肾排泄的药物。2、从胆汁排泄的药物，除需具有一定的化学结构外，分子量要超过300才可以。分子量超过5000的大分子或蛋白质很难从胆汁排出。药物从肝细胞向胆汁的转运是主动转运过程，需有载体，有饱和现象。肝细胞至少有三个转运系统：有机酸类转运、有机碱类转运和中性化合物转运
14、。属同一转运系统的药物，有竞争性抑制。药物由胆汁排入十二指肠后，有些从粪便排出，有些可被肠上皮细胞吸收入血液，形成“肝-肠循环”。3、某些药物可从乳汁排泄，可能引起乳儿中毒。4、某些挥发性药物可从肺排泄。5、有些药物可从支气管排泄。6、有些可从汗腺排泄。二、蓄积作用与半衰期概念：（一）蓄积作用：药物的吸收大于消除、多次给药时达到有效血浓度，称为蓄积。过多蓄积药物出现蓄积中毒。肝、肾功能不全者，更易发生蓄积中毒，用药时应注意。（二）半衰期：血中药物的最高浓度下降一半所需时间称为半衰期，常用t1/2表示。半衰期与体内排泄量有密切关系。影响药物物作用的的因素：一、机机体方面面的因素素：（一一）年龄龄
15、和体重重：老年人人由于器器官功能能及代偿偿适应能能力逐渐渐衰退，用用药量应应减为成成人量的的3/44。小儿儿剂量多多按体重重计算。（二）性别：男女生理机能不同，对药物反应也不同。（三）个体差异：在年龄、性别、体重、营养、生活条件等相同情况下，不同个体仍可出现对药物反应的量与质的差异，称为个体差异。有三种情况：1、高敏性：个别病人对于某种药物的作用特别敏感，用较小的剂量就可产生较明显的药理作用，称为高敏性。2、先天耐受性：少数病人对某种药物的敏感性很低，用一般常用量无效，用到中毒量也不出现中毒症状，称为先天性耐受性。重复应用某些药物后，机体对这些药物的敏感性逐渐降低，称为后天性耐受性。病原体对药
16、物的敏感性逐渐降低，称为耐药性（或抗药性）。3、特异（体）质：过敏体质（可产生过敏反应）或遗传性生化缺陷病者在服用某些药物时，可产生某些特殊的反应，称为特异质反应。（四）病理状态：可使机体的机能状态改变，从而影响药物的作用。（五）精神因素：病人的精神状态对药物的疗效有很大影响，须足够重视。二、药物方面的因素：（一）药物的结构：是决定药物理化性质的物质基础，化学结构的改变，能影响药物的作用及体内过程。（二）药物的剂量：过小的剂量在体内不能引起明显的药理作用，称为“无效量”。达到出现疗效的最小剂量，称为“最小有效量”。接近中毒的剂量称为“极量”。开始出中毒症状的剂量，称为“最小中毒量”。最小有效量与最小中毒量之间的范围，称为治疗安全范围。安全范围愈大，用药就愈安全。最小有效量和极量间，可产生治疗效果而又不易中毒的剂量，称为“治疗量”。临床上为使治疗效果明显而又安全，在治疗量中采取比最小有效量大些
