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1、喹诺酮类药物不良反应、发生机制及其临床处理【诸慧,肖忠革,金剑,金芝贵】喹诺酮类药物为人工合成的一类抗菌药,由于该类药物抗菌谱广,抗菌效果佳而在临床上被广泛使用。近年来喹诺酮类药物的不良反应发生率呈现逐年上升的趋势,据上海市药品不良反应监测中心公布的2007年上海药品不良反应监测数据显示,在14 000余例药品不良反应( adverse drug reaction, ADR)报道中,抗菌药物占据首位,而其中又以喹诺酮类药物为主,共2 880例。本文对喹诺酮类药物所产生的ADR的临床表现、发生机制及其临床处理综述如下。1喹诺酮类药物不良反应的临床表现1. 1消化系统通常情况下,此类ADR为可逆、
2、易耐受。临床主要表现为恶心、呕吐, 腹痛、腹泻、食欲减退, 发生率为1%5%。田春华等 1 曾报道环丙沙星引起了胰腺炎。1. 2 中枢神经系统临床症状主要有头晕、头痛,发生率为1%2% ,失眠、烦躁不安等。失眠多见于氧氟沙星与氟罗沙星较大剂量服用时,但可逆不影响治疗。严重时可发生精神症状,如视听异常、惊厥、抽搐、癫痫和锥体外系症状等,发生率约为1. 8% ,临床上女性比男性发生率要高, 45岁以下患者的发生率要高于45岁以上者 2 。因此当患者为女性或45岁以下时应注意观察用药期间的中枢神经系统的各种表现。1. 3软骨和肌腱反应在动物实验中发现喹诺酮类药物可致负重大关节肿胀、僵硬及活动受限,在
3、对大鼠的动物实验中,骨关节受损以萘啶酸(最强) 氧氟沙星环丙沙星左氧氟沙星。喹诺酮类药物对肌腱也有所损伤,王浴生等 3 曾经报道,1名17岁纤维囊肿患者服用培氟沙星800mg/d,连续3个月,发生关节痛。另外,从1997 2005年,美国食品药品管理局( FDA)得到的与肌腱损伤有关的喹诺酮类药物的ADR报告共794例,其中258例为肌腱炎, 262例为肌腱断裂,其余274例为其他肌腱损伤。1. 4肝功能损害喹诺酮类药物对肝功能的损害表现为可使GOT、GPT、ALP、TG、TP和LDH等生化指标异常升高,亦可见巩膜和皮肤黄染,偶见肝炎、胆汁滞留或肝衰竭。其中以曲伐沙星的肝毒性最明显, FDA已
4、对药作出严格限制 4 。1. 5肾功能损害其主要表现为BUN 和血清肌酐值上升,012%0. 3%的患者服用此类药物时血肌肝轻度升高,严重的可引起结晶尿、血尿、间质性肾炎,甚至可诱发急性肾功能衰竭,例如使用替马沙星就有发生溶血性尿毒症报道 5 。1. 6 心脏毒性喹诺酮类药物的心脏毒性临床主要表现为QT间期延长,引发心律失常、尖端扭转型室性心动过速。心脏毒性与用药剂量有关,与性别亦有关联,通常女性较男性易发生QT间期延长。其中以司帕沙星QT间期延长时间最长为14ms。格帕沙星发生率最高,此药已从市场上撤销 6 。1. 7过敏反应常见的临床表现为红色丘疹,多于用药后3d左右出现,皮疹、急性荨麻疹
5、,严重的过敏反应有喉头水肿、剥脱性皮炎、药疹、过敏性休克,甚至可导致死亡。据报道,有患者在胆总管手术后,给予诺氟沙星0. 2g口服, 4min后出现过敏性休克 7 。杨晓等 8 对喹诺酮类药物致过敏性休克的文献分析表明,以环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星发生率最高;给药方式以静脉注射发生率最高。主要发生于用药30min内,即速发型过敏性休克,但也有第2次、第3次用药后才发生,即迟发型过敏性休克。1. 8 光敏性皮炎据国家药监局统计从1985年至今,有12种喹诺酮类药物因严重的ADR而停用或限制使用,其中7种是强光毒性引起的占58. 3% ,说明随着喹诺酮类药物的广泛使用,此类ADR需引起临床的密切
6、关注。其中以司帕沙星的光毒性发生率较高,加替沙星和莫西沙星光毒性较弱,此类ADR在女性患者中较多见。2喹诺酮类药物ADR的发生机制及临床处理根据Davies分类法,ADR可分为A型(量变型异常)和B型(质变型异常) , A类ADR的发生多与化学结构有关,而B类ADR则与患者和药物的异常性有关。临床应根据不同类型的ADR采取不同的处理方法。2. 1A类不良反应的发生机制及临床处理2.1.1胃肠道系统的损伤:有恶心、腹痛、腹泻等,可能是与喹诺酮类药物分子结构中的喹酸对胃肠道的刺激有关,因此应避免空腹服用喹诺酮类药物。通常消化系统的ADR与剂量有关,减少剂量或者停药, ADR可得到缓解,此外也可应用
7、铋剂及H2 受体拮抗剂进行治疗。2. 1. 2 神经系统不良反应:可能是由于该药具有脂溶性,组织渗透力强,脑脊液中浓度高,并抑制脑内抑制性递质 - 氨基丁酸与其受体结合,不仅使 - 氨基丁酸从自主神经末梢释放减少,而且可竞争抑制 - 氨基丁酸与突触后受体的结合,从而增加中枢神经系统的兴奋性 9 ,导致惊厥和癫痫等严重ADR,其抑制的程度与剂量有关。因此该类药物不适合给有癫痫发病史的患者使用,如必须使用,应注意用量并密切关注其临床表现。2.1.3 对幼年动物软骨细胞的增殖有明显的抑制作用 3 :其抑制作用与用药时间和药物浓度密切相关,用药浓度越大,用药时间越长,抑制作用越明显,而随着动物年龄的增
8、长而减弱,这可能与药物结构有关。所有喹诺酮类药物的结构中, 3、4位为羧基和酮羰基,极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物,使体内的金属离子流失,引起骨骼缺钙,因此应避免儿童使用喹诺酮类药物。而且与铁形成螯合易引起贫血。2.1.4 肾脏损伤:有些喹诺酮类药物经肾脏排泄,对于婴儿、老人和肾病患者而言,由于肾小球滤过减少,使药物的排泄变慢,血浆半衰期延长,在这种情况下易发生肾功能损害。因此在给予以上这些患者药物时应减少药物剂量。此外,喹诺酮类药物结构中有羧基,在中性和碱性尿液中溶解性差,容易在肾小管中形成结晶,这也是其易导致肾病的一个原因,故在服药期间应让患者多饮水以增加尿量。喹诺酮类药物较少
9、经由肝脏代谢,因此其肝损害ADR发生率较低,且据临床报道多为一过性,停药后进行护肝治疗可自行恢复。2.1.5喹诺酮类药物引起的心脏毒性:与其阻碍心脏阀门K+通道有关,特别是延迟整流性K+通道的快速成分Ikr,从而导致QT间期延长。2. 2B类ADR发生机制及临床处理B型不良反应是一类与药物原有药理作用完全不同的异常反应,包括药物异常性和患者异常性2种类型。喹诺酮类药物的B型不良反应以过敏反应为主,发生这一类的过敏反应主要是由于抗原、抗体的相互作用而引起的变态反应。喹诺酮类药物结构较为简单,为非蛋白质,但大多可作为半抗原,与体内的蛋白质结合而成为全抗原,后者能促使机体产生特异性抗体,当再次接触同
10、种药物即可产生过敏性反应。喹诺酮类药物的过敏反应主要是皮肤光敏反应,通常为首次接触喹诺酮类药物或全身给予此类药物,随后暴露于一定波长和时间的光照,从而使皮肤产生的毒性反应。通常表现为晒斑、红斑、水肿、色素沉着,严重时出现毒性表皮坏死松懈症。一般发病急,病程短,消退快,仅限于表皮。研究表明该类药的光毒性反应与其化学结构有关,其母环上8位取代基与光毒性有直接关系,若引入卤素如氟元素( F)可使光毒性增加, C8位引入甲氧基可增加此类药物对紫外线的稳定性。在使用喹喏酮类药物时,应让患者尽量避免各类光照,尤其是女性在使用本药期间不宜长时间暴露于日光下。对首次发现皮疹或者其他过敏反应时,应立即停用,严重
11、过敏反应发生时,可根据临床需要用肾上腺素或其他复苏方法治疗,包括吸氧、输液、抗组胺药、肾上腺皮质激素和气道护理等。3结论喹诺酮类药物尤其是第3代喹诺酮类药物,对革兰阳性菌和阴性菌均有明显的抑制作用,抗菌谱较广,组织渗透性好,因此在临床有着广泛的应用,但近年来随着其应用频率的增高,不良反应发生率也明显增加。因此今后在临床应用中应严格掌握适应证,疗程不要过长,用药中密切观察,发现不良反应及时采取有效措施,如减量、停药、给予药物治疗等。禁止无针对性、无限期地以喹诺酮类药物作为预防感染的药物,并在联合用药中多加注意,避免对患者造成不必要的痛苦和经济损失。对过敏体质者、婴幼儿和老年人在应用喹诺酮类药物时
12、一定要慎重,应适当减量并实行临床监测。参考文献1田春华,杨京勋. 环丙沙星引起胰腺炎首例报告 J . 中国新药杂志,2001, 10 (4) : 306.2毛浩玉,游雪甫. 喹诺酮类抗菌药不良发应及其机制研究现状 J .国外医药抗生素分册, 2004, 25 (1) : 23.3王浴生,周黎明. 喹诺酮类抗菌药毒理学与临床不良反应的几个问题 J . 四川生理科学杂志, 2004, 26 (3) : 123 - 124.4胡大强. 曲伐沙星和阿拉沙星的不良反应 J . 中国药房, 2003, 13(1) : 17.5蒋锦,刘明亮. 喹诺酮类抗菌药的安全性 J . 国外医药抗生素分册, 2003, 5 (24) : 226.6王汝龙. 喹诺酮类抗菌药选评 J . 临床药物治疗杂志, 2003, 1 (2) :75.7王佩珠,陈赛君. 诺氟沙星的不良反应与防治 J . 医药导报, 2001,20 (1) : 64 - 65.8杨晓,杨烨. 喹诺酮类药物致过敏性休克165例文献分析 J . 中国药房, 2006, 5: 372 - 374.9李强,朱雄,王尔华. 喹诺酮类抗菌药结构与不良反应之间的关系 J . 药学进展, 2003, 27 (1) : 29.
