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1、第一章 胰腺的基本结构和功能胰腺最早是被希腊解剖学家Herophilus (约公元前335-公元前280）发现，并描述为一个独立的器官。数百年后，另一位古希腊解剖学家Ruphos将其命名为希腊语pancreas，其中pan为全部(all)，creas为肉(flesh)的意思。胰腺为人体内仅次于肝脏的第二大腺体，是内外分泌混合腺。外分泌部占腺体的绝大部分，属于消化腺，分泌胰液并经导管排入肠腔，主要对食物起消化作用。内分泌部是散在分布于外分泌部之间的胰岛，分泌胰岛素、胰高血糖素、生长抑素等激素进入血液或淋巴，主要参与糖代谢的调节。1.1 胰的形态和位置人的胰腺与十二指肠相连，质软、外观为淡红色，形
2、状扁平细长。胰腺长约1420cm，重量约为80115g，位置较深，在第1、2腰椎水平横贴于腹后壁。啮齿类动物胰腺为无定形结构，似脂肪组织，不规则，分散在十二指肠、胃底及脾门处，色淡红。而许多低等动物胰腺不形成独立的器官，它们散在分布于其它内胚层来源的器官中。如无脊椎动物就没有独立的胰腺，其外分泌部组织存在于肝内，内分泌细胞则存在于胃肠道上皮内。人和啮齿类动物的胰腺均可分为头、颈、体、尾4个部分，各部分之间无明显界限。胰头较膨大，被十二指肠“C”形包绕，并向左下方伸出一钩状突起（Processus uncinatus）。在钩状突起凹陷处为胰腺切痕（incisura pancreatis），此处又
3、是肠系膜上动、静脉的通路。胰头后面与胆总管、肝门静脉相邻。胰颈是胰头与胰体之间的狭窄扁薄部分，胃幽门位于其前上方。胰体位于胰颈和胰尾之间，占胰的大部分。胰尾为伸向左上方较细的部分，紧贴脾门。胰腺主导管位于胰的实质内，贯穿胰的全长，它与胆总管汇合成肝胰壶腹，开口于十二指肠大乳头。在胰头上部，位于主导管上方常有一条副胰管，开口于十二指肠小乳头（图1-1）。图1-1. 人胰腺结构示意图1.2 胰腺的组织结构和功能胰腺表面覆盖有薄层疏松结缔组织，这些结缔组织深入腺实质，将实质分隔成许多小叶。胰腺实质主要由腺泡、导管和胰岛细胞组成，此外还包含有血管、淋巴管和神经组织，这些血管、淋巴管、神经组织和较大的导
4、管行走于小叶间的结缔组织中。1腺泡（Pancreatic Acinus）：腺泡约占胰腺的8085，呈泡状或葡萄串状，是外分泌腺的功能单位。每个腺泡由4050个腺泡细胞组成，它们都具有典型的浆液性细胞的形态特点。腺泡细胞质在H-E染色切片中呈明显的嗜酸性，这主要源于其分泌产生的各种消化酶酶原颗粒，如胰蛋白酶原、胰糜蛋白酶原、胰淀粉酶、胰脂肪酶、核糖核酸酶等，它们被分泌到消化道后能消化食物中的各种营养成分。腺泡细胞核位于细胞的基底部，核较大，圆形，包含1-2个核仁。腺泡腔面还可见一些较小的扁平或立方形细胞，胞质染色淡，细胞核圆或卵圆形，称泡心细胞（Centroacinar cell）。腺泡通过泡心
5、细胞与导管系统相连接，泡心细胞是胰腺导管的闰管深入到腺泡内的部分，衬于腺泡腔的内表面。ba 图1-2. 胰腺腺泡结构及H-E染色图a. 腺泡结构示意图 b. 腺泡H-E染色图腺泡分泌的胰蛋白酶原和胰糜蛋白酶原在进入小肠后，被肠激活酶激活，成为有活性的胰蛋白酶和胰糜蛋白酶。腺泡细胞还分泌一种胰蛋白酶抑制因子，能防止这两种酶原在胰腺内被激活；若这种内在机制失调，或某些致病因素使蛋白酶原在胰腺内激活，可导致胰腺组织的自我消化，形成急性胰腺炎。腺泡细胞的分泌活动受小肠细胞分泌的胆囊收缩素、促胰酶素的调节。 2导管（Pancreatic Duct）：胰腺导管类似树状结构。与腺泡泡心细胞相连接的细而长的胰
6、腺导管称为闰管，为单层扁平细胞。腺泡的闰管汇合后形成由单层立方上皮组成的小叶内导管。小叶内导管汇集在小叶间结缔组织形成单层立方上皮或单层柱状上皮的小叶间导管。由许多小叶间导管汇合成主导管，主导管为单层柱状上皮，上皮间有杯状细胞，并偶有散在的内分泌细胞。主导管在胰头部与胆总管汇合，开口于十二指肠乳头。导管的主要功能是分泌胰液及将腺泡分泌的酶原颗粒运输到十二指肠。成人每天分泌15003000 mL胰液。胰液为碱性液体，PH7.88.4，含多种消化酶和丰富的电解质，是最重要的消化液。3胰岛（Pancreatic islet）是由内分泌细胞组成的球形细胞团，散布于腺泡之间，在H-E染色中，胰岛细胞着色
7、浅淡，极易鉴别（图1-3）。成人胰腺约有17 万200万个胰岛，约占胰腺总体积的1。小鼠的胰岛约占胰腺总重量的12。胰岛在胰尾部较多，呈团索状分布，细胞间有丰富的有孔毛细血管，胰岛细胞分泌的激素借此可以直接入血。胰岛大小不等，直径通常在75500m，大的有数百个细胞，小的仅由10多个细胞组成。在人胰腺的腺泡或导管上皮之间，偶尔可以见到单个胰岛细胞嵌于其中，但啮齿动物的正常胰腺中很少见这种散在的单个内分泌细胞。胰岛主要有、和PP四种细胞，近年又发现了e细胞。(1) 细胞：又称A细胞，约占胰岛细胞总数的1520，细胞体积较大，常呈多边形，多分布于胰岛周边部，其主要功能是分泌胰高血糖素（glucag
8、on），促进糖原分解为葡萄糖，并抑制糖原合成，使血糖升高。abab 液为碱性液性 图1-3.胰岛结构及H-E染色图a. 胰岛结构示意图 b. 胰岛H-E染色图(2) 细胞：又称B细胞，约占胰岛细胞总数的6080，大部分位于胰岛中央部；其主要功能是分泌胰岛素（insulin），主要促进肝细胞、脂肪细胞等细胞吸收血液内的葡萄糖，合成糖原或转化为脂肪贮存。故胰岛素的作用与胰高血糖素相反，可使血糖浓度降低。胰岛素和胰高血糖素的协同作用能保持血糖水平处于动态平衡。若细胞功能发生障碍，胰岛素分泌不足，可致血糖升高，并从尿中排出，即为糖尿病。胰岛细胞肿瘤或细胞功能亢进，则胰岛素分泌过多，可导致低血糖症。(3
9、) 细胞：又称D细胞，约占胰岛细胞总数的510，分布于胰岛周边部和 细胞之间，其主要功能是分泌生长抑素（somatostatin），能够抑制和调节、或PP细胞的分泌活动。(4)PP细胞：数量很少，主要存在于胰岛的周边部，另外，还可见于外分泌部的导管上皮内及腺泡细胞间。PP细胞质内也有分泌颗粒，为胰多肽（pancreatic peptide），它有抑制胃肠运动和胰液分泌以及减弱胆囊收缩等作用。(5) e细胞：又称E细胞。2002年, Wierup等发现在胰岛中存在一种新的细胞类型，一般呈单个分布于胰岛周边, 并且不与胰高血糖素、胰岛素、生长抑素、胰多肽等任何一种已知的经典胰岛内分泌激素共表达。e
10、细胞分泌的脑肠肽（ghrelin）对胰岛细胞功能具有抑制性调节效应。1.2 胰岛素的生物化学和功能1胰岛素的生物化学1955年，英国生化学家Sanger第一个用生化方法阐明了牛胰岛素全部氨基酸的排列顺序，揭开了蛋白质一级结构测定的序幕。胰岛素是一种多肽激素，分子量约为6000，由51个氨基酸组成，由A链（21肽）和B链（30肽）两条链组成，包括三个二硫键，一个A链内的二硫键，两个链间二硫键（图1-4）。胰岛素非常保守，虽然不同物种胰岛素的结构差异很大，但分子中核心部位的氨基酸残基以及二硫键均得以保留，说明这些部位对胰岛素分子结构的稳定以及胰岛素的生理功能发挥着重大的作用。胰岛素为酸性蛋白，在酸
11、、中性条件下稳定。胰岛素的原初翻译产物称为前胰岛素原（Preproinsulin），人前胰岛素原的基因位于第11对染色体的短臂上，全长1355个碱基对，其编码区包括3个外显子和两个内含子。前胰岛素原在核糖体合成后，被转运到粗面内质网后切去24肽的信号肽成为前胰岛素。前胰岛素包括胰岛素和C肽，C肽可被看作为前胰岛素转变为胰岛素过程中的副产品，前胰岛素转变为胰岛素和C肽是在高尔基体形成的不成熟颗粒中由前胰岛素转化酶完成。C肽无生物活性，哺乳动物的胰岛素分子结果差别不大，生物活性相似，但C肽的种属差别较大，几乎没有免疫交叉反应。图1-4 .胰岛素一级结构图小鼠和大鼠的胰岛素基因不同于其它哺乳动物，有
12、两个拷贝，preproinsulin 1 (Ins1)和preproinsulin 2 (Ins2)，都在胰腺中表达，也由四部分组成：信号肽，B链, C肽, 和A链。Ins1基因来源于Ins2 部分mRNA 的反转录，因而仅包含1个外显子，这个外显子与Ins2 的第一个外显子同源(图1-5)。Ins1与Ins2携带相同的调节区，这主要是由于Ins2 mRNA的转录是从上游开始，而其调节区位于基因的下游，因而，转录产物包括编码区和调节区。小鼠的两个胰岛素基因定位于不同的染色体，Ins1位于第7 号染色体和Ins2位于第19号染色体。而大鼠中的两个胰岛素基因同位于第1号染色体上，但二者相距100
13、Mb 的距离。最近对非肥胖性糖尿病(NOD)小鼠进行基因敲除实验表明，这两个胰岛素基因有不同的表型，表明二者功能的差异。首先，在Ins2被敲除的情况下, Ins1仍然表达的小鼠发生胰岛素表达缺陷，加速产生1型糖尿病, 尤其是在雄性NOD小鼠中。而在In1被敲除的情况下, Ins2仍然表达的小鼠中胰岛素的表达没有下降。图1-5. 大鼠胰岛素基因结构示意图2胰岛素的信号转导胰岛素通过结合到细胞膜表面的胰岛素受体起作用。编码人胰岛素受体的基因位于第19号染色体短臂之上，位置与低密度脂蛋白受体基因接近。胰岛素受体为一种蛋白复合体，由2个a亚基及2个b亚基组成的四聚体，4个亚基由二硫键连接。亚基位于细胞
14、外并富含Cys，是识别和结合胰岛素的部位；亚基穿过脂膜，其胞内近膜区具有蛋白酪氨酸激酶（PTK）活性及C端的自身磷酸化位点。 图1-6.胰岛素信号转导通路示意图胰岛素与亚基结合后，引起亚基受体构型迅速发生改变，激活其酪氨酸激酶活性，亚基膜内的酪氨酸残基发生磷酸化。活化的酪氨酸激酶可以将磷酸基团转移到同一受体其它亚单位上的酪氨酸残基上，也可以转移到细胞质中一些可溶性蛋白质底物的酪氨酸残基上，这些蛋白包括被称为胰岛素受体底物（IRS）的蛋白质底物家族。IRS蛋白的氨基末端有一个保守区域PH结构域，因而可以与胰岛素受体紧密结合。磷酸化的IRS蛋白质可以充当多种不同含SH2结构域蛋白质的结合位点，每一
15、个这样的SH2蛋白激活一条单独的信号传导途径（图1-6），其中的两个主要的信号转导为有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）和PI-3K信号通路。 Ras-Raf-MAPK信号通路含有SH2结构域的Grb2预先与哺乳动物鸟嘌呤核苷酸交换因子（mSOS，为一个核苷交换蛋白，可以促进Ras上的GDP转化为GTP，激活Ras）连接，Grb2与酪氨酸磷酸化的IRS结合后，使位于浆膜内侧的Ras激活，与Raf的氨基末端区域连接，使Raf募集到浆膜，Ras-Raf相互作用，使Raf磷酸化被激活。Raf-1激活一种双重专一性激酶MEK1，MEK1通过酪氨酸和苏氨酸磷酸化激活了细胞外信号调节激酶（ERKs）。被激活的ERK通过转录调节因子如Elk-1等的磷酸化，诱导基因表达，介导胰岛素的促进生长作
