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1、拉米夫定通用名：拉米夫定 英文名：Lamivudine 别名：2R-cis）-4-Amino-l-2-（hydroxyme thyl）T,3-oxa thiolan-5-yl-2（lH）-pyrim idinone; 2-Deoxy-3 -thiacytidine中文别名：拉米咲啶；（2R-顺式）-4-氨基-1-（2-羟甲基T, 3-氧硫杂环戊-5- 基）-1H-嘧啶-2-酮 商品名称拉米咲啶；贺普丁 产品类别：医药原料 产品含量：99%CAS 编号：134678-17-4 质量标准：USP26 性状：白色结晶或结晶性粉末 生产厂家：葛兰素史克、安徽贝克联合制药有限公司，湖南千金湘江药业股份
2、有限公司 分子式C8H11N3O3S （2R -顺式）-4-氨基-1-（2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基）-1H- 嘧啶-2-酮分子量229.25 CAS登录号134678-17-4 拉米夫定上市已经有10年，其 英文名称为Lamivudine，化学名为23-双脱氧-3-硫代胞嘧啶（2 3deoxy-3 -thiocytidine），又称3-TC。在中国上市后的商品名为贺普丁。 国内外随机对照临床试验表明，每日口服100 mg可明显抑制HBV DNA水平， HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，对HbeAg阳性患者治疗1、2、3、 4和5年后HBeAg血清转换率分别为22%、29%
3、、40%、47%和50%1-3；治 疗前ALT水平较高者，一般HBeAg血清学转换率也较高56-60。长期治疗可 以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率1, 2。随机对照临床试验表明, 本药可降低肝功能失代偿和HCC （肝细胞癌）发生率21。在失代偿期肝硬化 患者也能改善肝功能，延长生存期61- 63。国外研究结果显示，拉米夫定治 疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好64, 65。 对乙型 肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与HBIG联用，可明显 降低肝移植后HBV再感染，并可减少HBIG剂量。拉米夫定是核苷类似物，而核苷酸则是合成人体遗传物质DNA和RNA的原料（
4、DNA和RNA实际上就是许多 核苷酸手拉手排成一长串构成的）。核苷类似物在结构上模拟核苷酸的结构，但 却不具有核苷酸的功能。因此在DNA合成过程中，核苷类似物可以掺入进去，但 却不能合成有正常功能的核酸链，从而使病毒的复制终止。拉米夫定模拟的是 胞嘧啶，其结构与人的天然的胞嘧啶结构不同，他只能作用于病毒，而对人体没 有作用。近几年来，拉米夫定作为一种新的核苷类似物广泛被医患接受，是目前临床应用中疗效较好的、具代表性的核苷类似物。它的作用机制为抑制病 毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作 用。规格100mgX14s,药理毒理拉米夫定是核苷类抗病毒药，对体外及实
5、验性感染动物体内的乙型肝炎病 毒（HBV）有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成 拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦 是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐掺入到病毒DNA链中，阻断病毒DNA的合 成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚 合酶a和0的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫 定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血 清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整 个治疗过程。同时使血清转氨酶降至正常，长期应用可
6、显著改善肝脏坏死炎症性 改变并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。药动学拉米夫定口服后吸收良好，成人口服拉米夫定0.1 g约1 hr左右达血药峰 浓度Cmax 1.1-1.5 p g/mL，生物利用度为80-85%。拉米夫定与食物同时服用， 可使Tmax延迟0.25-2.5 hr， Cmax下降10-40%，但生物利用度不变。静脉给药 研究结果表明拉米夫定平均分布容量为1.3 L/Kg，平均系统清除率为0.3L/h/kg，拉米夫定主要（70%）经有机阳离子转运系统经肾清除，清除半衰期为 5-7 hr。在治疗剂量范围内，拉米夫定的药物代谢动力学呈线性关系，血浆蛋 白结合率低。体外研究显示与血清白蛋白结合
7、率16-36%。拉米夫定可通过血脑 屏障进入脑脊液。拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄，肾脏排泄约占总清除的 70%左右，仅5-10%被代谢成反式硫氧化物的衍生物。患者肾功能不全会影响拉 米夫定的排泄，对肌酐清除率30 mL/分的患者，不建议使用本品。肝脏损害不 影响拉米夫定的药物代谢过程，对于因年龄增大而肾脏排泄功能下降的老年患 者，拉米夫定代谢无显著变化，只有在肌酐清除率30 mL/分时，才有影响。 适用症乙肝、乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎。适用人群1、适合治疗对象慢性乙型肝炎；按全国病毒性肝炎防治方案，确诊为慢性 乙型肝炎，性别不限，年龄16岁或以上，并且符合下列标准。2、HBeAg阳性
8、，HBV DNA阳性（HBV DNA阳性系指斑点杂交法，不是PCR法阳性，有条件 者可作HBV DNA定量测定。没有条件检测HBV DNA的地方，可以HBeAg阳性为准）。 3、HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA阳性者，考虑有前C区变异情况也适于 治疗。4、ALT高于正常，胆红素低于50p mol/L （3.0mg/dL）。拉米夫定片的价格在我国，一般每盒拉米夫定（规格为100MG/片十四片装）的价格在200块钱 左右。由于各地医院拉米夫定厂家和各地经济水平不一样，具体的购买价格在这 个标准上下浮动，患者可以据此价格做参考：贺普丁 （拉米夫定片）葛兰素史克公司14片*1板/盒189
9、元/盒目前为止，博路定（恩替卡韦）是四大口服核苷酸类药物中价格最高的药物，费用大约在1300元/月，而抗病毒治疗至 少需要两年的时间，因此乙肝患者在抗病毒治疗前一定要谨慎考虑自身经济情 况，充分与医生沟通，选择适合自己的药物长期坚持下去，避免在治疗一半时因 经济原因而被迫终止抗病毒治疗，得不偿失。不良反应患者对本品有很好的耐受性。常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头 痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解。拉米夫定是一种既能治疗艾滋病，又能治疗乙肝的药物。我们可以看到通报中说到： “1999年在中国上市，目前有3个规格，商品名分别为贺普丁（lOOmg，用于伴 有丙氨酸氨基转
10、移酶升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病 人的治疗）、益平维150mg、300mg,与其它抗逆转录病毒联合使用，用于治疗人 类免疫缺陷病毒（HIV）感染的成人和儿童。”也就是说，治疗乙肝的用量只有每 天只lOOmg，而治疗艾滋病每天需要服用300mg，是治疗乙肝的3倍。尤其需要 说明的是，拉米夫定治疗艾滋病时绝对不是单药治疗，它需要和齐多夫定等至少 三种药物联合应用。检索不良反应的医学文献就可以发现，药监局所说的不良反 应绝大多数发生在治疗艾滋病的过程中，而且肌病及横纹肌溶解症多数与齐多夫 定相关。国内外医学文献，在治疗乙肝过程中只有3例发生肌病和横纹肌溶解症 和3例肾损害的报
11、道，均发生在肝肾移植术后的病人中，这些病人一般还同时服 用抗排异药，抗排异药中的他克莫司也有引起横纹肌溶解症和肾损害的报告。其 他不良反应有锥体外系反应共8篇20例，血小板减少2例，急性胰腺炎1例， 白血病1例，另外还有几例过敏反应、脱发等。国家药监局所举的典型病例只是 极个别的现象，而且没有进行肌电图和肌肉相关的检查，不能完全确诊为肌病。 拉米夫定于1998年被批准用于治疗慢性乙肝，1999年在我国上市，已经应用了 10年之久。我国至少有200万人服用拉米夫定治疗，全球使用拉米夫定治疗的 患者就更多了。上市了这么长的时间，又有这么多的患者应用，只有这么少的不 良反应报道，可见拉米夫定长期治疗
12、是非常安全的，不良反应极为罕见。所以， 服用拉米夫定的乙肝患者不必过分担心。”替比夫定是2006年被批准用于治疗慢性乙肝，2007年在我国上市。替比夫定是一种治疗乙型肝炎很有效的 药物，它的抗病毒作用比拉米夫定强，与恩替卡韦相当，而且被美国FDA批准为 妊娠期间安全程度的B类药物。到2009年，估计全球大约有95231病人年接受 了替比夫定的治疗。替比夫定确实有引起肌病和可能性,在临床研究中，治疗2 年肌病的发生率为0.3%0.88%；治疗4年肌肉相关不良事件报告总数为4%，其 中肌痛3%，肌炎1%，大多数患者在停药后都会好转，没有发生横纹肌溶解症的 病例。也就是说，95%上以的病人服用替比夫
13、定不会发生肌病或横纹肌溶解症。 但在替比夫定上市后，我国发生了少数横纹肌溶解症的病例。为什么替比夫定上 市后肌病的发生会比上市前的临床观察严重呢？在一种新药上市后，许多医生对 它不够了解，在治疗过程中不像临床试验的患者那样进行严格的定期监测与随 访，一些患者也自认为服药后肝功能正常，病毒复制阴性，就不定期到医院检查 了，导致患者的肌病发生后没有及时发现而加重。另外，肌病的发生与许多因此有关。一些患者本身就存在潜在的肌病。我国一位患者服用替比夫定后发 生横纹肌溶解症死亡，死亡后调查发现他在使用替比夫定治疗前就在周期性麻痹 （一种肌病）。许多药物（如他汀类的降血酯药）也可以引起肌病，甚至大量饮酒也
14、 可导致横纹肌溶解症，上市后的病人是比较复杂的，常常有同时使用多种药物， 也可能会饮酒。一些医生甚至为了加强抗病毒的效果把替比夫定和干扰素联合起 来使用，干扰素不仅可增加替比夫定对肌肉的毒性，还会增加周围神经病的风险， 周围神经病的发生率为16.7%，而单独使用替比夫定治疗，周围神经病的发生率 只有0.3%。但替比夫定相关性肌病是完全可以预防的，在服用替比夫定期间， 应该定期到医院去检查，最好每三个月就检查一次，每次除了检查肝功能和乙型肝炎病毒学指标外，还应该检查肌酸激酶（CK）。CK主要存在于心肌和骨骼肌中， 亦有部分存在于脑和甲状腺细胞中。在正常人的血液中含量很少。但当肌肉和心 脏受到损害
15、时，它就从细胞中释放出来，跑到血液中，使血中CK水平升高。如 心肌梗死、肌炎、横纹肌溶解、甲状腺减退等疾病的患者血中的CK水平明显升 高。在替比夫定治疗过程中出现CK升高不要慌张，可以先观察一下。在服用替比夫定期间CK升高大于正常值上限7倍以上是很常见的,大约为12%14%, 但有10%以上都是一过性升高，在3个月内自动降到正常，只有3%4%的患者可 能会发生肌病。因此，是否停药或换药主要是看有没有肌肉症状。肌病一般都会 出现明显的肌肉症状，如肌肉疼痛、肌肉无力等。如果若CK升高至正常值上限 5倍以上、并同时伴有肌痛者，或没有肌肉症状但CK持续升高至正常值上限5 倍以上3个月不能恢复或进行性升
16、高者，立即停用替比夫定，改用或暂时换用其 他有效的抗病毒药物治疗。肌病的诊断一般由神经科医生完成。除了 CK升咼以 外，医生还会对病人进行全身肌肉的检查，检查肌力和肌肉压痛的情况，判断肌 病的严重性，必要时还要进行肌电图和肌肉活组织病理学检查。轻症肌病一般停 药后即可逐渐恢复，对停药后恢复较慢的患者可用辅酶Q10治疗。严重肌病需要 立即住院治疗，以免发生严重并发症。恩替卡韦是2005年被批准用于治疗慢性乙肝的。我国和国外几乎同时上市。恩替卡韦的说明书中提到它在动物试 验中发现了一些动物肿瘤的发生率增加，因此引起许多患者紧张。其实我们仔细 阅读说明书就可以发现，动物试验所用的剂量常常是人类最高推荐剂量（1.0mg/ 每天）的几倍甚至几十倍。参加恩替卡韦上市前临床试验的患者目前服用恩替卡韦已经有7-8年了，没有发现肿瘤发生增加的情况。恩替卡韦上市了 5年， 由于它
