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1、人用药品注册技术要求国际协调会ICH 三方协调指导文件ICH Q1A新原料药和制剂的稳定性试验第二修订版，第四阶段文本2003年 2月 6日发布根据 ICH 进程，本指导文件由相应的 ICH 专家工作组提出，并提交给管理当局征询过意见。在 ICH 进程第四阶段，最后的草案推荐给欧盟、日本和美国当局采纳。文件历程原编码历 程日 期新编码2005年 11月Q1指导委员会批准作为第二阶段草案发布，对外Q1征求意见。1992年9月16日指导委员会批准作为第四阶段草案推荐给ICHQ1A三方的法规机构采纳。1993年 10月27日Q1AQ1A(R)Q1A(R)Q1A(R2)Q1被重新定名为 Q1A。第一次
2、修订文本得到指导委员会批准，并作为第二阶段草案对外征求意见。第一次修订文本得到指导委员会批准，并作为第四阶段草案推荐给 ICH三方的法规机构采纳。目前第四阶段文本第二次修订文本得到指导委员会的批准， 直接进入第四阶段而无需对外征求意见。 此文本包含了因采纳 Q1F（和气候带注册申请的稳定性数据包）所引起的改变，并推荐给 ICH 三方的法规机构采纳。1999年10月 7日Q1A(R1)2000年11月 8日Q1A(R1)2003年2月6日Q1A(R2)1新原料药和制剂的稳定性试验修订说明本说明的目的是概括由于采用了 ICH Q1F“和气候带注册申请的稳定性数据包”而使 Q1A(R) 产生的变更。
3、这些变更如下：1在下面的章节中将中间的储存条件从温度30 2 / 相对湿度 60% 5%改变为温度30 2 / 相对湿度 65% 5%：原料药 - 储存条件 - 一般情况制剂 - 储存条件 - 一般情况在半透性容器中包装的制剂3术语 - “中间试验”2在下面的章节中可以用温度 30 2/ 相对湿度 65%5%代替温度 25 2/ 相对湿度 60%5%作为长期稳定性试验的储存条件：原料药 - 储存条件 - 一般情况制剂 - 储存条件 - 一般情况3. 对于长期稳定性试验的储存条件，在温度 25 2/ 相对湿度 40%5%的基础上增加了温度 30 2/ 相对湿度 35%5%。在下面章节中包含了由此
4、产生的失水比率的相关情况：在半透性容器中包装的制剂在实验中将中间储存条件从温度 30 2/ 相对湿度 60% 5%调整为温度 30 2 / 相对湿度 65%5%是可行的，但要在注册申报资料中清楚地说明相应的储存条件和调整的日期。建议 ICH三方在各自地区公布和执行此修订指南三年后，注册申请资料中能够包含在中间储存条件，即温度 30 2/ 相对湿度 65%5%下完成。2目录1. 导言1.1目的1.2范围1.3一般原则2. 指导文件2.1 原料药2.1.1概要2.1.2强力破坏试验2.1.3批的选择2.1.4包装容器的密封系统2.1.5质量标准2.1.6检测频率2.1.7储存条件2.1.8稳定性承
5、诺2.1.9评估2.1.10说明书 / 标签2.2 制剂2.2.1概要2.2.2光稳定试验2.2.3批次的选择2.2.4包装容器的密封系统2.2.5质量标准2.2.6检测频率2.2.7储存条件2.2.8稳定性承诺2.2.9评估2.2.10说明书 / 标签3. 术语4. 参考文献31. 导言1.1 目的以下是 ICH Q1A的修订版本，它为新原料药和制剂在欧洲、日本、美国三个地区注册所需要的稳定性资料做出限定。 它并不涵盖世界其它地区或出口到这些地区注册所需的检测要求。本指导文件寻求为新原料药和制剂的稳定性试验数据提供例证， 但是也留有足够的灵活性，以适应由于特殊的科学考虑和被评估物质特征而导致
6、的各种不同的具体情况，在有科学依据的情况下也可以采用替代的方案。1.2范围本指导文件针对的是新分子实体和相关制剂注册时所需提交的信息。目前，此指导文件并不寻求为简略或简化申请，变更申请和临床试验申请提供指导。对在申请人提出的容器系统中的具体剂型进行抽样和检验的特殊详细指导不包括在此指导文件中。有关新剂型和生物技术 / 生物制品的进一步指导请参阅ICH Q1C和 Q5C。1.3一般原则稳定性试验的目的是为原料药或制剂的质量在各种环境因素，如温度、湿度和光照等，影响下如何随时间变化提供证据，为原料药制定复检期或为制剂制定有效期提供证据，并推荐贮存条件。本指导文件中的试验基于对欧洲、日本、美国这三个
7、地区的气候条件影响分析制定的。世界任何一个地区的平均动力学温度均可以从气象数据中获得，而世界可分为四个气候带，本指导文件针对的是和气候带。 稳定性资料建立的原则已经被确立，即欧洲、日本、美国这三个地区中的任一地区都应被其他两个地区所接受，提供的资料应与本指导文件相一致，而标签规格应与各自国家/ 地区的要求相一致。2. 指导文件2.1 原料药概要原料药的稳定性资料是稳定性系统评估过程的一个主要部分。强力破坏试验原料药的强力破坏试验能够有助于鉴定可能的降解产物，确定降解路线，确定分子的内在稳定性，并验证所用的分析方法对稳定性的指示能力。强力破坏试验的性质取决于具体的原料药及所涉及的制剂类别。强力破
8、坏试验可以采用单批原料药。试验应以包括温度（应高于加速试验的条件，以10为增量单位，如 50， 60等）及湿度的影响（如 75%的相对湿度或更高），如有需要，还可包括氧化和光解作用。试验还应评估原料药在大范围 pH值的溶液或悬浮液中的水解情况。光稳定性是强力破坏试验的组成部分。 光稳定性试验的标准条件在 ICH Q1B中描述。在强力破坏试验条件下对降解产物进行检测对于确定降解路线和开发、 验证适合的分析方法是有用的。但是，如果已经证明某些降解产物并不会在加速或长期储存条件下形成，对它们的检测可能是没必要的。这些试验的结果是向监管部门提交资料的组成部分。批的选择正式稳定性研究数据至少包括 三个批
9、次 原料药。这些批次至少应在 试生产阶段 ，其合成路线与正式生产批次相同 ，生产方法和流程 与正式生产批次最终使用的工艺 相似。正式稳定性研究中所用原料药批次的整体质量应该代表规模化生产的原料药质量。4其他支持性数据也可以提交。包装容器的密封系统稳定性试验所用原料药的包装容器密闭系统应当与注册文件中提出的贮藏和销售包装相同或相似。质量标准由一系列检测项目、 参照的分析方法和提出的可接受标准所构成的质量标准会在 ICH Q6A和Q6B中做出指导。除此之外，原料药中降解产物的质量标准在 Q3A中讨论。研究应当对那些在贮藏期易发生变化，且有可能影响质量、安全性和（或）有效性的特性进行检测。这些检测应
10、当涵盖物理、化学、生物学及微生物学特性。应使用经过验证且能作为稳定性标志的分析。 是否进行重复检测及重复的程度将取决于验证研究的结果。检测频率对于长期稳定性研究，检测的频率应当足以建立原料药稳定性概况。对于复检期超过 12个月的原料药，其检测频率一般为第一年每 3个月一次，第二年每 6个月测一次，此后每年一次。在加速储存条件下，至少应有三个时间点，包括起点和终点（如，0，3， 6个月），推荐的研究期限为 6个月。如果预期（根据研发经验）加速研究的检测结果可能有明显改变时，应增加检测，包括在最后的时间点增加样品数或在研究设计中增加第四个时间点。当加速储存条件的结果出现显著变化时，可以进行中间储存
11、条件的检测，此时至少应有四个时间点，包括起始和最终的时间点（如， 0，6，9，12个月），推荐的研究期限为 12个月。储存条件通常，被评估的原料药应当在能够检验其热稳定性和（如果可能）湿度敏感性的储存条件下储存（包括适当的限度）。选定的储存条件和试验的时长应足以覆盖储存，运输和使用。对于长期稳定性试验，在递交文件时至少应包括三个最初的批次、覆盖至少 12个月的时长，此后应继续进行使其足以覆盖申请人提出的复检期。如果有要求，在审批申报期间所积累的数据也应向注册当局提交。加速储存条件和中间储存条件（如果具备）下的数据可用来评估短期偏离标示储存条件的情况（ 如运输中可能情况 ）。2.1.7.1一般情
12、况研究储存条件申报数据覆盖的最低时长长期 *25 2 /60%RH5% RH或12个月30 2 / RH 65% RH5%RH中间 *30 2 / RH 65% RH5%RH6个月加速40 2 / RH 75% RH5%RH6个月* 由申请人决定长期稳定试验是在 252/60%RH 5% RH或30 2 / RH 65% RH5%RH的条件下进行。* 如果在 30 2 / RH 65% RH5%RH条件下进行长期试验，就不存在中间条件。如果长期研究选择的条件为在 52 /60%RH5% RH ，且 6个月的加速试验期间发生了“显著改变”，应当时行中间储存条件下的加速试验，并与显著变化的标准相对比进行评估。除非经过论证，中期储存条件下的试验应包含所有检测。最初的申请应至少包括 12个月中间储存条件研究的前 6个月数据。一种原料药的“显著变化”是指与其质量标准不相符合。52.1.7.2拟冷藏的原料药研究储存条件申报数据覆盖的最低时长长期5 312个月加速25 2 / 60% 5%6个月RHRH除了以下明确提到的情况，冷藏条件下的数据应当按照本指南的评估部分进行评估。如果在加速储存条件下的 3和6月之间出现显著改变， 申请人提出的复检期应基于长期储存条件试验的真实时间数据。如果在加速储存条件下的前 3个月出现显著改变，应当对短期偏离标签上的储存
