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1、雾化吸入疗法治疗呼吸道肿瘤刘宝瑞钱晓萍（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤科 南京210008）摘要：雾化吸入化疗、免疫治疗是近几年开展的呼吸道肿瘤治疗新技术。具有操作简便、局 部治疗有效率高、副作用小等特点，采用的药物有氟尿嘧啶、顺铂、紫杉醇、喜树碱、白细 胞介素2及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等，对原发性肺癌和其它肿瘤肺及纵隔转移均有 较好疗效。关键词：雾化吸入肿瘤化疗免疫治疗Abstract: Inhalation chemotherapy and immunotherapy is a recently developed technique for respiratory neoplasm
2、. It is easy-manipulated, with high local response and little side-effects. The drugs inhalated include 5-FU,DDP, taxel, camptothecin,interleukin-2 and GM-CSF, etc. Inhalation chemotherapy and immunotherapy has successfully applied for the therapy of primary lung cancer as well as other tumors lung
3、metastases.Key words: Inhalation Neoplasm Chemotherapy ImmunotherapyInhalation Chemotherapy and Immunotherapy for Respiratory Neoplasm. Liu Baorui andQian Xiaoping. Department of Oncology, Deum Tower Hospital, Nanjing University.Nanjing,210008,China.刘宝瑞，男，医学博士，主任医师、教授，硕士导师。研究方向：肿瘤化疗、免疫治疗新技 术。钱晓萍，女，医
4、学硕士，副主任医师、副教授。研究方向：肿瘤的雾化化疗及干细胞疗法。肿瘤的药物治疗效果，除取决于肿瘤自身对药物敏感性的差异以外，主要受 药物在肿瘤局部的浓度和存留时间两种因素的影响。静脉或口服给药在达到治疗 目的的同时，常不可避免地引起某些正常组织的损害，表现出诸如骨髓抑制、消 化道反应等多种毒副作用。近些年来，肿瘤的局部治疗随着新型设备与技术的应 用，获得了一定发展。就肺癌而言，创伤性的激光间质疗法、氩刀冷冻治疗和射 频热凝固不变动，非创伤性的适形放疗技术等在控制病灶的发展上都发挥了积极 作用。雾化吸入疗法是一种既简便又无创伤的呼吸道疾病局部治疗方法，在哮喘 和感染等良性疾病的治疗中应用较多，
5、在恶性肿瘤的治疗方面没有受到重视。然 而最近几年通过对雾化疗法的药代动力学研究和初步的临床试验，发现雾化吸入 化疗和免疫疗法，与其它呼吸道肿瘤治疗方法相比，有很多优越之处，有很大的 临床应用潜力。一、雾化吸入疗法的优势支气管肺泡系统分布的丰富的毛细血管网和淋巴网具有很强的吸收功能，药 物吸收后可以在局部达到一个较高的药物浓度，当药物随着循环血液移出肺及附 近淋巴系统后，在可肝脏获得代谢降解，因而产生的全身副作用较少。Tatsumara 等1研究发现，正常情况下支气管上皮细胞的纤毛可通过不断地摆动把气道内的 分泌物及异物排出体外。但是肿瘤能够通过直接侵犯或分泌某些物质使纤毛运动 受到破坏，排斥异
6、物的能力下降，雾化吸入的药雾滴在肿瘤局部停留时间长，吸 收药量较正常部位多。又由于肿瘤新生血管较多，血管迂曲，血管内皮细胞结构 疏松，缺乏平滑肌等外层组织，故吸收与贮存能力均高于正常组织。检测发现肿 瘤组织中药物含量可高于正常组织515倍。二、雾化吸入化疗1.氟脲嘧啶（5-FU）动物实验表明，雾化吸入5-FU后气管壁、肺门支气管壁可检出高浓度5-FU， 淋巴结5-FU水平以肺门左右主支气管周围者为最高，分叉处次之，心脏、肝脏 及血清中5-FU含量极低。在雾化吸入4小时后5-FU代谢产物只能在气管和支 气管中发现。人体的药代动力学研究表明，术前2小时接受雾化化疗（2.5mg/kg）的19 例肺癌
7、患者，瘤组织5-FU水平明显高于正常肺组织，肺门处癌组织比周围正常组织浓度高5-15倍，肺门淋巴结5-FU水平比纵隔淋巴结高，血清5-FU检测不 出。采用雾化疗法治疗已丧失手术时机的肺癌患者，具体方法如下：表1氟脲嘧啶雾化化疗 时间方式雾化前：饮牛乳以保护上消化道粘膜雾 化：5-FU 250mg+Bisolvon雾化吸入，2/日X 2-3日/周雾化后：清水嗽口，勿吞咽初步观察了 10例患者，其中2例获完全缓解、4例获部分缓解。完全缓解的患 者平均吸入5-FU量为11750mg( 1050013000mg)，部分缓解者平均吸入5875mg (47507520mg)，所有患者均未出现胃炎或其它任何
8、可观察到的副作用E。2.顺铂(DDP)DDP是肺癌化疗的基础用药，对小细胞肺癌和非小细胞肺癌均有一定疗效， 是肺癌化疗最常选用的药物。该药在体内半衰期为5873小时，明显长于5-FU 的1520分钟。此外雾化化疗中药物是以扩散的方式进入癌组织的，DDP的组 织渗透能力在已知化疗药物中最强，可渗透50个细胞层，因此DDP雾化化疗治 疗肺癌更具合理性。动物实验结果发现，DDP雾化吸入后主要分布于气管和肺，其次是区域淋巴 结，而肝、心、肾仅有微量DDP检出。当DDP静脉给药时，肾脏中含量较高， 是肺组织的5.5倍，其次为肝脏，是肺组织的1.7倍，而气管、肺、食管、淋巴 结和心脏药物含量相近。说明雾化
9、吸入DDP可使药物主要集中于所需的靶器官 内，与常规静脉给药方式相比在治疗上更易产生高效低毒的效应。人体的药代动力学研究表明：中心型肺癌：药物浓度以支气管 肿瘤组织、 区域淋巴结正常肺组织血浆。依次递减，肿瘤组织、区域淋巴结中药物浓度高 于正常肺组织10倍。周围型肺癌：药物在各组织中浓度的排列次序同中心型 肺癌，肿瘤及区域淋巴结含量比正常组织高5倍。血浆DDP水平与中心型肺癌一 样均在可测浓度以下。说明DDP雾化化疗治疗肺癌均可达到使药物集中于靶器官 的目标，对中心型肺癌而言，癌组织、区域淋巴结中DDP浓度高于周围型肺癌， 更易获得疗效。68例进展期肺癌（以IIIa、IIIb期为主）接受了 D
10、DP雾化化疗，具体方法如下：时间雾化前:用牛乳漱口、饮服，保护上消化道粘膜表2顺铂雾化化疗方式雾化：将DDP10mg、麻黄碱30mg，糜蛋白酶4000u、地塞米松5mg、庆大霉素4万u混合加生理盐水20ml雾化吸入。每日2次，连续 15日为1周期。雾化后：用清水漱口，勿吞咽吸入液中糜蛋白酶主要是用于清除气管及肿瘤表面的分泌物，使药雾能接受肿瘤 表面增加药物吸收；麻黄碱及地塞米松可使细小支气管扩张以利雾滴进入肺内， 又可以使正常组织血管收缩减少吸收，由于肿瘤组织内血管缺乏平滑肌和肾上腺 素能神经，对神经体液调节缺乏反应能力，故不会影响肿瘤组织对药物的吸收能 力。患者进行雾化化疗13周期，平均1.
11、6个周期，总有效率高达69.1%，其 中完全缓解4例，部分缓解43例。中心型肺癌缓解率为78.6%，周围型肺癌53.6%。 组织学类型不同疗效有一定差异，依次为鳞癌（78.3%） 小细胞癌（76.2%） 腺癌（61.5%） 肺泡癌（50.0%） 未分化癌（44.4%）。3. 紫杉醇紫杉醇是最近5年来获得广泛应用的抗肿瘤新药，对包括肺癌在内的许多肿 瘤均有强大的抗肿瘤效应。1999年Hershey等报道了紫杉醇的雾化化疗方法。 他们以自然发生的狗的肺癌（包括原发性肺癌和肺转移癌）为对象，观察了紫杉 醇雾化化疗的疗效及副作用。初步的研究发现，在紫杉醇剂量为1090mg/m2范 围内雾化吸入后没有出
12、现局部毒副作用，仅在90mg/m2剂量时，出现外周血白细 胞计数下降50%，因此作者采用40mg紫杉醇做为每次雾化剂量。时间间隔为每 隔2周1次，共6次。结果15例中有1例骨肉瘤肺转移者，雾化吸入3次后获 完全缓解，缓解时间超过325天。1例获部分缓解，1例乳腺癌肺转移治疗后肿 块缩小47%，还有1例脂肪肉瘤经紫杉醇雾化化疗后病灶稳定长达12个月以上。 需要说明的是接受雾化治疗者均为肿瘤晚期且曾经接受过静脉化疗。提示紫杉醇 雾化化疗安全性高，在晚期复治性肺癌的治疗中有一定价值。4. 阿霉素在以狗为模型的治疗中，雾化吸入阿霉素的剂量为3mg,超过此剂量可以引 起明显的局部毒性。18例原发和转移性
13、肺肿瘤，每隔2周接受阿霉素3mg雾化 吸入，共6次，结果有4例获客观疗效。副作用主要是间断性十咳，表现为肺炎 和纤维化，未出现全身毒副作用。5. 羟基森树碱羟基森树碱(camptothecin, CPT)是一种广谱抗肿瘤植物碱。最近Koshkina 等以小鼠为模型将CPT脂质体雾化吸入疗法与CPT肌注两种给药方式进行比 较，发现雾化吸入30min后药物首先沉积于肺组织(310ng/g)，随即迅速在肝脏 形成较高的浓度(192ng/g)，在脑组织的浓度可达91ng/g，其它器官浓度较低。 该药肌注后药物吸收缓慢，主要集中于肝脏(136ng/g)，在肺组织中只有极少量 (24ng/g)。上述结果提
14、示CPT脂质体雾化化疗治疗肺、肝及脑部肿瘤可能具 有更大的优势，值得进一步对患者进行临床药代动力学及临床试验研究。三、雾化免疫疗法1. 白细胞介素TI白细胞介素-II(IL-2)雾化免疫疗法是开展最早、应用最广泛的一种雾化 免疫治疗方法。对肾细胞癌和黑色素瘤肺转移病灶的治疗效果肯定。在肾细胞癌肺转移的IL-2雾化治疗方面，Huland等总结了他们10年中治 疗188例病人的结果。具体用法为IL-2 1836X 106IU/日，溶在5%葡萄糖和2% 人血清白蛋白中，每日雾化吸入45次，每周吸入67日，直到完全缓解或病 情进展。结果该疗法可以使68%的患者肺及纵隔转移灶消失、缩小或稳定，且可 长达
15、7个月之久，生存期显著延长。有些病人接受雾化治疗长达4年之久，也看 到吸入IL-2 24个月至病情稳定1年后停止吸入病灶又有进展的病例，说明病 灶稳定是IL-2雾化吸入疗法的一个重要评价指标。在黑色素瘤肺转移灶的IL-2雾化治疗方面，Enk等观察了他们对27例病 人的治疗效果，病人曾经接受过以氮烯咪胺为主的化疗，且病情进展。雾化IL-2 的每日剂量为36X 106IU。结果有5例获完全缓解，缓解时间长达12个月之久， 8例获部分缓解，5例病灶稳定。部分缓解或病灶稳定的患者。停止雾化治疗后， 病灶又长大。提示IL-2雾化吸入对控制肺部转移灶有较高的疗效，化疗无法控 制的病灶也可对IL-2雾化治疗
16、有反应。2. 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子粒细胞-巨噬细胞 集落刺 激因子(granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF)在临床上主要用于治疗化疗和放疗引起的白细胞 减少，但是GM-CSF是一种多功能造血刺激因子，可增强粒细胞、单核细胞、巨 噬细胞和树突样细胞等多种免疫细胞的活性。近年来GM-CSF在肿瘤基因治疗的 研究中也颇受重视。基于以上认识，美国Mayo clinic的Anderson等研究了 该因子雾化吸入治疗转移性肺癌的可能性。他们首先从小剂量开始，60ug每日2 次，连续7日，停用一周后剂量增至120ug，每日2次，连用7日，停用一周后 剂量增至240ug，每日2次，连用7日，以后每隔一周雾化7日
