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1、word第三章 化学结构与药物代(Chemical Structure and Metabolism)第三节第相的生物转化(Phase Biotransformation)药物的第相生物转化是指体各种酶对药物分子进展的官能团化反响，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团与改变原有的官能团。本节讲授的主要容包括氧化反响、复原反响、脱卤素反响和水解反响。一、氧化反响药物代中的氧化反响包括失去电子、氧化反响、脱氢反响等，是在CYP450酶系、单加氧酶、过氧化酶等酶的催化下进展的反响。在药物代中的氧化反响中，我们主要介绍芳环与碳碳不饱和键的氧化、饱和碳原
2、子的氧化、含氮化合物的氧化、含氧化合物的氧化、含硫化合物的氧化、醇和醛的氧化六个方面的容。(一)芳环与碳碳不饱和键的氧化1含芳环药物氧化代的特点含芳环药物的氧化代主要是在CYP450酶系催化下进展的。芳香化合物在酶的催化下首先被氧化成环氧化合物，由于环氧化合物比拟活泼，在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物酶水解生成二羟基化合物。生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S转移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促进代产物的排泄。环氧化合物假如和体生物大分子如DNA、RNA中的亲核基团反响生成共价键的结合物，就会使生物大分子失去活性而产生毒性。含芳环药物的氧化代以生成酚的代产物为主，一般遵照芳环亲电取代反
3、响的原理，供电子取代基能使反响容易进展，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基如此削弱反响的进展程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。如芳环上含有强吸电子取代基，如可乐定(Clonidine，34)和丙磺舒(Probenecid，35)，如此不发生芳环的氧化代。和一般芳环的取代反响一样，芳环的氧化代部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。如苯妥英(Phenytoin，31)和保泰松(Phenylbutazone，32)在体经代后生成羟基化合物。保泰松在体氧化代后生成的代产物是羟基保泰松(Oxyphenbutazone,33)，它的抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松
4、低，这是药物经代后活化的例子。如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代。如(31)和(32)，假如二个芳环上取代基不同时，一般的是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪(Chlorpromazine，36)易氧化生成7-羟基化合物(37)，而含氯原子的苯环如此不易被氧化。萘环和卤代苯的环氧化合物较为稳定，较多地形成1，3二氢二醇与谷胱甘肽的结合物。多核芳烃如苯并芘(38)在氧化代过程中生成的环氧化合物(39)极易和DNA、RNA与蛋白质中的亲核基团共价结合，产生强致癌毒性，这是苯并芘致癌的原因。2含烯烃和炔烃药物的代由于烯烃化合物比芳香烃的键活性较大，因此烯烃化合物也会
5、被代生成环氧化合物。这些环氧化合物比拟稳定，常常可以被别离出与确定其性质。例如抗癫痫药物卡马西平(Carba-mazepine，310)在体代生成10，11环氧化合物(311)，是卡马西平产生抗癫痫作用的活性成分。该环氧化合物会经进一步代，被环氧化物酶立体选择性地水解产生10S，11S-二羟基化合物312，并随尿液排出体外。烯烃类药物经代生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或将体生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲霉素B1(Aflatoxin,313)经代后生成环氧化合物(314)，该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物(315)，是该
6、化合物致癌的分子机理。炔烃类反响活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。假如酶和氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子，如此随后发生氢原子的迁移，形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解生成羧酸，也可能和蛋白质进展亲核性烷基化反响；假如酶和氧连接在非端基炔键碳原子上，如此炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N烷基化反响。这种反响使酶不可逆的去活化。如甾体化合物炔雌醇就会发生这类酶去活化反响。(二)饱和碳原子的氧化1含脂环和非脂环结构药物的氧化烷烃类药物经CYP450酶系氧化后先生成含自由基的中间体(316)，再经转化生成羟基化合物，酶在催化时具有区域选择性，
7、这种选择性取决于被氧化碳原子附近的取代情况。生成的含自由基中间体也会在CYP450酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。目前对CYP450在什么情况下生成羟基化合物还是脱氢生成双健尚不清楚，但生成羟基化合物的情况较为优先。长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称为氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称1氧化。如抗癫痫药丙戊酸钠(Sodium Valproate，317)经氧化生成羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经1氧化生成3丙基4羟基戊酸钠。含有烷烃侧链的环状化合物氧化时和碳链化合物一样。烷烃化合物除了和1氧化外，还会在有支链的碳
8、康子上发生氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥(Amobarbital，318)的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。饱和的脂环容易发生氧化生成羟基化合物，如四氢萘的氧化主要是发生在脂肪环上，而不是在芳香环上。取代的环己基药物在氧化代时，一般是环己基的C3与C4上氧化生成羟基化合物,并有顺、反式立体异构体。如降血糖药醋磺己脲(Acetohexamide，319)。2和sp2碳原子相邻碳原子的氧化当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的碳原子、芳环的苄位碳原子与双键的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用使其反响活性增强，在CYP450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。处于羰基位的碳原子易被
9、氧化，如镇静催眠药地西泮(安定)(Diazepam，320)，经代后生成替马西泮(羟基安定)(Temazepam)。处于芳环和芳杂环的苄位，以与烯丙位的碳原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇。对于伯醇会进一步氧化生成羧酸；仲醇会进一步氧化生成酮。如降血糖药物甲苯磺丁脲(Tolbutamide，321)的代，先生成苄醇，最后形成羧酸。睾酮(Testosterone，325)在体经不同的CYP450酶的催化氧化，可分别生成6羟基睾酮(326)和6,7脱氢睾酮(327)。氧化羟基化反响是在酶的催化下进展的，因而有一定的立体选择性。如-受体阻滞剂的抗高血压药物美他洛尔(Metoprolol，328)，在氧化代
10、时生成二个对映异构体(329a)(1R)和(329b)(1S)，其中(1R)异构体比(1S)异构体多。此外，1R和1S异构体的比例取决于2位的立体化学。2R美他洛尔代产物的比为(1R，2R)(1S，而2S美他洛尔代产物的比为(1R，2S)(1S，2S)=26。由此可见美他洛尔中甲氧乙基侧链的代受到苯环对位取代基的影响。3其它结构类型碳原子的氧化非芳香杂环化合物通常是在和杂原子相邻的碳原子上发生氧化，先生成羟基化合物，再进一步氧化可生成羰基化合物。如苯甲吗啉Phenmetrazine，330氧化代后生成酰胺类化合物(331)；生成的羟基化合物也会进一步分解生成脱烷基化产物，这局部容将在含氮、含氧
11、、含硫化合物的氧化代中介绍。烷基氰化合物在CYP-450的作用下，经氧化代后会生成具有毒性的氰化物。氧化部位在氰基的-缺电子的碳原子上，形成不稳定的氰醇，该化合物不稳定易分解生成氰化物和醛。小分子烷烃氰化合物的毒性大小为：(三)含氮化合物的氧化含氮药物的氧化代主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接的碳原子上发生N脱烷基化和脱氮反响，另一是发生N氧化反响。1N脱烷基化和脱胺反响N脱烷基和氧化脱胺是一个氧化过程的两个不同方面，本质上都是碳氮键的断裂，条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢原子(即氢原子)，该氢原子被氧化成羟基，生成的羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。该反响是(见图31)在C
12、YP450酶的作用下，在氮原子和-碳原子上发生电子转移所致。胺类药物的N脱烷基代是这类药物的主要的和重要的代途径之一。叔胺和仲胺氧化代后产生两种以上产物，而伯胺代后，只有一种产物。如受体阻滞剂普萘洛尔(Propranolol，332)的代有两条不同途径：而苯丙胺(Amphetamine，333)的代只有一个脱氨产物：氯胺酮(Ketamine，3-34)为甲基仲胺，代后先生成脱甲基产物(335)，由于该代产物氨基的碳原子为叔碳原子，不能进展氧化羟基化，得不到进一步氧化脱氨基产物。胺类化合物氧化N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以与其它氢原子的基团。取代基的体积
13、越小，越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反响速度比仲胺快，这与它们之间的脂溶性有关。如利多卡因(Lidocaine，336)的代，脱第一个乙基比脱第二个乙基容易。N脱烷基后代产物极性加大，亲水性增加，因此扩散通过细胞膜的速度降低，和受体的作用减小，药物的生物活性下降。利多卡因进人中枢神经系统后产生的代产物由于难以扩散通过血脑屏障，而产生中枢神经系统的毒副作用。胺类药物代脱N烷基化后，通常会产生活性更强的药物，如三环类抗郁抑药物丙米嗪(Imipramine，337a)经脱N甲基代生成地昔帕明(Desipramine，337b)，它也具有抗郁抑活性；或产生毒副作用，如上述的利多卡因(
14、336)的代以与N异丙甲氧明(N-isopropyl-methoxamine，338)经脱N-烷基后生成甲氧明(Methoxamine，339)，会引起血压升高，临床上用于升高血压。取代的酰胺和芳香胺也会发生类似的脱N烷基化反响。2N氧化反响一般来说，胺类药物在体经氧化代生成稳定的N氧化物主要是叔胺和含氮芳杂环，而伯胺和仲胺类药物的这种代通常比拟少。伯胺和仲胺结构中如果无氢原子，如此氧化代生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。酰胺类化合物的氧化代也与之相似，见图32。参与N氧化的酶类有黄素单加氧酶，CYP450酶系与单胺氧化酶(MAO)。胺类的N氧化反响是可逆反响，在CYP450酶系和其它复原酶的作
15、用下，氧化生成的N氧化物又能脱氧复原成胺。叔胺经N氧化后，生成化学性质较稳定的N氧化物，不再进一步发生氧化反响，如抗高血压胍乙啶(Guanethidine，340)，在环上的叔胺氮原子氧化生成N氧化物(341)。抗组胺药赛庚啶(Cyproheptadine，342)在狗体代时，主要产生N氧化物(343)，而没有N氧化物生成，这是由于体酶所发挥的立体选择性的结果。如果在正常情况下，用过氧化氢氧化(342)，如此可以得到和两种N氧化物。伯胺和仲胺类化合物也可氧化代生成N氧化物，但生成的N氧化物不稳定，会进一步发生氧化反响，生成一系列含氮氧化物(见图32)。只要伯胺和仲胺有氨基氢原子存在，主要还是以氧化羟基化代为主。如(333)的氧化生成N羟基胺(344),亚胺，肟(345)，最终重排生成硝基化合物(346)。可能有人会认为，(333)的氧化脱N烷基生成酮是由肟(345)水解得到。然而事实上，在体N羟基胺(344)重排生成肟(345)的程度极小，且肟在体不能水解成为酮。芳
