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1、对制药设备不锈钢等材料选择的探讨从 GMP 与制药工艺对设备材料选择的要求入手，着重对制药设备中常用不锈钢选用作了探讨，并结合对 此进行了阐述。同时，简述了非金属材料的选用原则。尽管中国制药设备产品经多年的进展，其应用也已经相当成熟，但制药企业的设备管理与采购人员对制药 设备材料选择概念仍处于模糊状态，特别是对金属材料的选择更为扑朔迷离。认为选了 316L材质便是符合 了 GMP ，这个错误的观念在中国乃至国外有关人士有一定的的沉淀。尽管，笔者撰写过此类文章，人们对 此有所改观，但仍有部分业内人士仍沉溺于此，这是对 GMP 的一种曲解，其也与 GMP 内含所相悖的。1、GMP 对制药设备材料的
2、要求（1）GMP （98版）1 第 32条认为：“与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或者消毒、耐腐 蚀，不与药品发生化学变化或者吸附药品。”第34条认为：“储罐与输送管道所用材料应无毒、耐腐 蚀。注射用水储罐的通气应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。”（2）GMP （98版）附录2第一节3款第7条认为： “洁净室（区）内应使用无脱落物、易清洗、易消毒 的卫生工具。 ”第二节3款认为： “与药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应使用优质 耐腐蚀材质，。过滤器材不得吸附药液组份与释放异物。禁止使用含石棉的过滤器材。”再看美国CGMP3中211.65条 （a）款，其认为：“设备表面与
3、组份、中间物料或者药品接触时应不起反应， 无吸着、吸附作用，以不致改变药品的安全性、鉴别特征、含量（或者效价）、质量或者纯度而使之超出 法定或者其它既定要求。”能够说，查遍GMP有关文件均未见到制药设备选材的强制性条文，GMP对制药设备选材只作了定向的规 定，而没有作具体的规定。尽管，在药品生产验证指南4这本国内权威性的专著中，对一些生产过程 中设备与管道的选材作了若干陈述，如类似注射用水管路材质为316L，其是有的放矢，而不是一遇到制药 设备与物料直接接触的材质便是316L这样叙述的，况且此书的前言中明确表示“是一本验证工作方面的指 导性工具书，不具有法规性的验证规定4。”这说明：GMP对制
4、药设备选材只作定向性的规定。2、制药工艺对制药设备的材料要求 人们在关注制药设备材料应“易清洗或者消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或者吸附药品”的同时，更不要遗忘另一个选材原则，这便是不溶性微粒的有效操纵。在药品中微粒大致有尘粒、金属或者其它微粒，微粒的存在直接影响药品质量，危及人们的生命安全。大量临床资料说明，如药品被7-2卩m的尘粒污染了，特别是静脉注射用药，能够导致热原反应、肺动脉炎、 微血栓或者异物肉芽肿等，严重的会致人死命4。因此，我国药典1985年首次对输液不溶性微粒作出限定， 规定每毫升中大于或者等于10“m的粒子不得超过50个，大于或者等于25“m的粒子不得超过5个4。同时，
5、文献4中也明确指出：无菌性及不溶性微粒的污染是无菌原料药区别于非无菌原料药的两大要紧特 征，也是生产工艺中与操纵的最重要项目之一。不溶性微粒的污染的操纵在无菌原料生产中最难操纵的一 项指标，每个无菌产品的不溶性微粒务必是在一定的范围内，即大于10“m与小于25“m的不溶性微粒操 纵在300个/g下列，而大于25“m的不溶性微粒操纵在30个/g下列4。所列举的不溶性微粒的来源在生产过程中有四个方面，即公用设施系统、操作系统、工艺物料系统与设备 或者用具系统。其中设备或者用具系统不溶性微粒操纵的关键与材质选用密切有关，有部分物料在材质表 面作高速接触时，基于材质表面硬度低而产生一定量的金属微粒，如
6、像316L不锈钢表面硬度相对软，物料 高速运动与相对软的材质表面接触必定产生金属微粒。为了确保不溶性微粒污染的数量就务必严格操纵各 个有关环节，特别是材料的选用尤为重要。3、对制药设备中常用不锈钢材料选择的探讨在金属材料中，奥氏体不锈钢是制药设备产品使用最为广泛的材质,常见的品种有316L(00Crl7Nil4Mo2)、316 (0Crl7Nil2Mo2)、304L (00Crl9Nil1)、304 (0Crl9Ni9) 及 1 Crl8Ni9Ti(俗称 18-8)，它们的共同特 点便是具有耐蚀性与较好的耐热性。这些奥氏体不锈钢的共性是耐蚀，而其“耐蚀”性是相对的，其是指 在一定的外界条件与一
7、定的腐蚀介质中具有高的化学稳固性的特性。但是，此类奥氏体不锈钢在某些介质情况下使用时，就会产生晶间腐蚀、点蚀等类型的腐蚀，特别是在含Cl价质中极易产生腐蚀，通常使用超 低碳或者低碳的方法解决（即选316L或者304L）。然而，超低碳不是解决此类腐蚀的根本方法，还与其 它因素有关。需指出的超低碳奥氏体不锈钢在制药设备产品易产生的三个问题：（1）当介质中Cl含量超过一定值时， 即便是超低碳奥氏体不锈钢照样会腐蚀；（2）当介质中Cl含量少量时，由于加工与处理不当，超低碳奥 氏体不锈钢也会腐蚀；（3）超低碳奥氏体不锈钢由于含C量的减少，使得其综合机械性指标也相对较低， 特别是表面硬度相应低，在高速与物
8、料运行中易产生不溶性微粒。因而，人们要注意到316L不是不腐蚀的不锈钢，也不是没有金属微粒产生的材质，更不要认为选了 316L 就一定符合GMP 了。3.1、奥氏体类不锈钢的腐蚀及防止奥氏体类不锈钢常见的腐蚀有晶间腐蚀与点蚀二类，其腐蚀机理5：一是晶间腐蚀。当奥氏体不锈钢在制 造与焊接时，加热温度与加热速度处敏化温度区域时，材料中过饱与碳就会在晶粒边界首先析出，并与铬 结合形成碳化铬，如今碳在奥氏体内的扩散速度比铬扩散速度大，铬来不及补充晶界由于形成碳化铬而缺 失的铬，结果晶界的铬含量就随碳化铬的不断析出而不断降低，形成所谓的贫铬区，使电极电位下降。当 与含Cl-等腐蚀介质接触时，就会引起微电
9、池腐蚀。尽管腐蚀仅在晶粒表面，但却迅速深入内部形成晶间腐 蚀；二是点蚀。材料与含Cl等腐蚀介质接触时，Cl-在材料钝化膜的缺陷地方，如夹杂物、贫铬区、晶界、 焊缝热影响区或者位错等处，侵入钝化膜，与金属离子结合形成强酸盐而溶解钝化膜，Cl使膜产生缺位破 坏，形成“钝化-活化”微电池，产生点状腐蚀，腐蚀电流使材质产生穿孔。影响奥氏体类不锈钢腐蚀的因素：（1）介质氯离子。Cl含量应操纵在一定值（全面可查相应材料腐蚀手 册），对Cl含量超值时选用超低碳奥氏体不锈钢应慎而慎之。在国家标准钢制压力容器（GB150-98） 中，对不锈钢容器水压试验的水的氯离子含量要求不能大于 25ppm （1ppm 为百
10、万分之一），由此可见，连 水压试验对氯离子的要求都这么苛刻6，可见制药设备产品就更不必谈了。（2）晶间腐蚀影响因素7。当 温度在敏化区域外，碳原子不可能造成晶界的贫铬。只有当温度在敏化区内加热温度梯度关系，会造成贫 铬区域。此外，还与其含碳量有关，含碳量越多其扩散量越多，碳化物形成量也越多，使得晶间腐蚀倾向 渗入晶界的深度加大，从而引起晶间腐蚀。 （3）点蚀影响因素7。有文献实验证明，含铬量增加，就不可 能产生点蚀。但含铬量对晶间抗贫铬无益。而增加钼的量会大大提高耐点蚀能力，这与Cl-结成MoOCl2保 护膜有关，从而防止Cl-穿透钝化膜。防止奥氏体不锈钢腐蚀的措施：（1）降低不锈钢中含碳量，
11、可用低碳不锈钢或者超低碳不锈钢，可避免 或者减少铬的碳化物在晶间析出，从而减少或者避免晶间腐蚀；（2）固溶处理，在高温作用下使碳化物全 部溶解在奥氏体中，从而消除晶间腐蚀的倾向。通常在奥氏体不锈钢采购时，可选用通过固溶处理的产品；（3）像316类含Mo不锈钢能形成保护膜，有效地防止点蚀；（4）材料焊接时，首选自动氩弧焊，无法 时用手工氩弧焊，低电流并快速冷却，并可用水激冷却等，减少热影响区域。从而减少或者避免晶间腐蚀 与点蚀；（5）酸洗钝化处理。材料焊后需抛光，内壁作酸洗钝化处理，使材料内表面有层致密的钝化膜， 能延缓或者避免Cl-穿入钝化膜而产生的点蚀现象；（6）结构设计。减少焊缝或者错开安
12、排焊缝，对高温 使用的材料要设法减少热膨胀结构，从而减少热影响或者应力集中区域，从而减少这二类腐蚀倾向。3.2、奥氏体类不锈钢的不溶性微粒的探讨在制药设备制造商与使用方中，人们在热衷于防腐蚀方面选材的同时，却忽视了一项很重要的原则，那便 是操纵不溶性微粒方面的选材。纵观制药设备产品可知，有部分零件将以高速运行状态与药物直接接触从 而产生磨损，磨损产生的少量金属微粒将参入药物中。比如，万能粉碎机的粉碎要紧以颗粒与碰撞靶的冲击粉碎及剪切挤压运动，关于小颗粒的粉碎，在万能粉 碎机内的粉碎过程中起要紧作用的是颗粒与碰撞靶的冲击粉碎（内齿圈、外齿圈，外圈碰撞环）及剪切挤 压粉碎，而颗粒间的碰撞粉碎作用不
13、明显。另一方面，物料颗粒在动齿圈、定齿圈所形成的间隙处受到强 烈的剪切作用，亦是物料粉碎的一大作用因素。其过程从产生一定量磨损，这点可从文献 8中齿圈齿面的 磨痕图得以证实。也有实验从齿圈的侧面的颗粒挤压摩擦作用而形成较深磨痕的现象可知，定、动齿圈间 颗粒受剪切力而被粉碎作用剧烈频繁 8。正由于这种颗粒与靶板间存在着严重的摩擦剪切作用，使与物料 直接接触零件磨损严重，从而产生其粉碎过程的不溶性杂质与金属颗粒污染的现象。特别是现有万能粉碎 机与物料直接接触零件均为奥氏体不锈钢（有的甚于选316L），其材质表面硬度相对其它金属较低，而万 能粉碎机的动齿圈以30004000rpm速度下粉碎，极易产生
14、金属微粒，此点能够用失量称量法得验证。而无 菌原料药生产对不溶性杂质与金属颗粒的操纵是有一定指标要求的，GMP要求的是生产设备能确保产品可 靠性，容不得半点不确定性。笔者之意不是无菌原料药不能选用万能粉碎机，而是视不一致工况条件而定。再如，类似于灌装容积式泵中的金属泵也会产生此类问题，有的厂商走了一条自相矛盾的路，其选材一定 是316L，而考虑到硬度不匹配，便会使用表面渗碳来提高硬度。殊不知，碳一多则此钢材从原奥氏体晶格 转变成其它晶格，也失去了其为防腐而选奥氏体钢种的初衷。类似于此方面的问题比比皆是，现可怕得是制造商与使用方对此没能有足够的重视，故笔者在此呼吁同行 应科学地应对其。4、奥氏体
15、类不锈钢的应用、选材与加工4.1、基本处理原则奥氏体不锈钢选择的基本原则：（1）当与液体物料（也就是有Cl-析出的场合）直接接触的零件，特别是 注射用水的管路，应选用316L之类的超低碳奥氏体不锈钢；（2）当与固体物料（也就是没有Cl-析出的场 合）直接接触的零件，可选通常奥氏体不锈钢；（3）当防腐与不溶性微粒操纵之间相冲突时，应以要紧操 纵对象为先，再设法妥善处理其它方面，同时应综合考虑选用。当不锈钢达不到上述要求时，可在其它材 质中去优选。（4）选了奥氏体不锈钢则是防腐的开端，而不要以为就能万事大吉或者符合 GMP ，更重要 地确保加工工艺与钝化处理等手段去可靠地应对。4.2、对奥氏体不锈
16、钢材料选择的探讨制药设备产品中所选用的奥氏体不锈钢的材料常有板材、管材、棒料及铸锻件，其加工方法有冷作焊接、 机加工等。在制药设备设计中，不一致产品有不一致的设计要求，如耐蚀、强度、刚度、硬度（耐磨性） 或者机加工性等。对奥氏体不锈钢来说，则是耐蚀性、强度、刚度及机加工性有其特点，而不能应对硬度 （耐磨性）的特殊要求。因而，制药设备是根据工艺与应用而综合性选定材料。（1）对制药设备的奥氏体不锈钢材质选择不光在低碳或者超低碳中做文章，而且还要充分考虑到其它有 关因素，才能真正符合 GMP 。从某种意义上说，其它有关因素的合理考虑对防止不锈钢腐蚀起着重要的作 用。笔者曾作过这样的试验，在无菌液贮罐（外带夹套，夹套内走CaCl2）的制作中，一台筒体材质选316L、 另一台选lCrl8Ni9Ti对lCrl8Ni9Ti的制造中考虑到其它有关因素（从结构、焊接工艺、制后处理等方面 加以保证），结果一台316L贮罐只使用了 3
