查尔森共病指数对慢加急性肝衰竭患者预后的评估价值 王富春, 张万洁, 李子怡, 毛永武, 田爱平, 毛小荣, 李俊峰,2b1 兰州大学第一临床医学院, 兰州 730000; 2 兰州大学第一医院 a.肝病科, b.传染病研究室, 兰州 730000慢加急性肝衰竭(ACLF)正成为全球慢性肝病患者死亡的主要原因[1],28 d内病死率接近40%[2]Charlson提出的查尔森共病指数(Charlson comorbidity index, CCI)[3]及此后衍生出的年龄校正的查尔森共病指数(age-adjusted Charlson comorbidity index, ACCI)[4]均用于计算患者的共病负担CCI和ACCI已在诸多疾病中得到验证,例如咽喉癌、结肠癌、胰腺癌、骨髓增生异常综合征等[5-8]此外,还发现CCI可预测药物性肝损伤、肝内胆管癌、肝细胞癌等患者的生存率[9-11]然而,CCI在ACLF中的作用尚未得到评估因此,本研究在诊断明确的ACLF人群中,探讨CCI和ACCI对ACLF患者预后的判断价值1 资料与方法1.1 研究对象 选取2016年12月1日—2021年12月1日就诊于兰州大学第一医院的ACLF患者。
ACLF的诊断标准参考《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[12]纳入标准:(1)初次诊断为ACLF的患者;(2)随访时间≥9个月或已明确死亡排除标准:(1)恶性肿瘤术后患者;(2)年龄<18周岁;(3)处于妊娠或哺乳期患者;(4)器官移植术后患者;(5)病历资料不全者;(6)失访患者所有研究对象均进行9个月以上随访观察(已明确死亡者除外),中位随访时间为13个月根据患者的预后结局分为死亡组和存活组1.2 观察指标及检测方法 收集ACLF患者的临床资料,包括性别、年龄、所患共病、预后情况等一般资料,计算患者入院时的终末期肝病模型(MELD)评分、CCI及ACCI[3-4],评分量表见表1收集患者入院相关实验室检查结果,采用全自动血细胞分析仪(BC5390CRP,深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)检测血常规指标,全自动生化分析仪(Olympus AU400,日本奥林巴斯光学株式会社)检测生物化学指标,全自动凝血分析仪(PrecilC3510,深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)检测凝血指标表1 CCI中的共病加权指数2 结果2.1 人口学特点和基线资料 共选取ACLF患者422例,按照入组和排除标准,最终纳入患者317例(图1)。
其中男225例(71.0%),平均年龄(50.2±12.7)岁,死亡组169例,存活组148例两组患者基线资料比较,年龄、Hb、WBC、TBil、Alb、MELD评分、PTA、CCI、ACCI以及随访时间差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表2)图1 患者筛选流程图2.2 ACLF患者生存时间的影响因素分析 单因素Cox回归分析结果显示,年龄、Hb、WBC、ALT、Alb、ALP、MELD评分、PTA、CCI以及ACCI对ACLF患者生存时间的影响差异均有统计学意义(P值均<0.05);将这些指标纳入多因素Cox风险比例模型,发现CCI、ACCI、MELD评分、PTA及Hb是ACLF患者生存时间的独立影响因素(P值均<0.05)(表3)2.3 ACLF患者不同时间的病死率 将ACLF患者根据CCI评分分为3组:CCI≤4分组、CCI=5分组、CCI≥6分组,3组患者在1个月、3个月、6个月、1年、3年的病死率如表4所示随着CCI评分增加,ACLF患者病死率呈现增长趋势2.4 不同CCI评分的ACLF患者生存时间比较 随访3个月时,3组患者存活率均>50%,CCI≥6分组与其他两组相比,生存时间差异均有统计学意义(χ2值分别为63.330、20.080,P值均<0.001;随访至2022年9月:χ2值分别为73.320、206.600、26.360,P值均2.5 CCI、ACCI、MELD评分、PTA及Hb对总生存期的预测价值 ROC曲线结果显示,CCI曲线下面积(AUC)最大(0.845),阴性预测值为0.84,敏感度为83.78%,特异度为74.56%;ACCI的AUC为0.811,但阳性预测值较大(0.80)(图3,表5)。
表2 患者的基线资料表3 ACLF患者生存时间的影响因素分析表4 ACLF患者不同时间的病死率表5 CCI、ACCI、MELD评分、PTA及Hb预测ACLF患者总生存期的效能分析注:a,随访3个月;b,随访3年;c,随访至2022年9月图3 CCI、ACCI及MELD评分预测ACLF患者总生存期的ROC曲线3 讨论CCI最初用于评估重症患者的1年病死率,随后其应用范围逐渐扩大至预测各种疾病的预后[13-14]但CCI或ACCI对ACLF患者预后评估价值国内外鲜有报道,故本研究采用CCI和ACCI预测ACLF患者的短期和长期预后本研究基于真实世界的数据,通过严格的入组和排除指标,最大程度控制了选择和信息偏倚,最终纳入符合本研究的ACLF患者,在此基础上探讨CCI对其预后的影响通过分析,发现CCI和ACCI与ACLF患者的生存时间相关,二者对评估ACLF患者短期及长期预后具有一定价值CCI包括16种以器官或系统分类的疾病,部分疾病因严重程度不同,所占权重不同Charlson明确指出:轻度肝病包括无门静脉高压或慢性肝炎的肝硬化;中度肝病包括肝硬化伴门静脉高压,但无出血;重度肝病包括伴有门静脉高压和静脉曲张出血史的肝硬化[3]。
回顾患者病史资料发现,本研究纳入的病例均有肝硬化(门静脉高压伴或不伴食管胃底静脉曲张破裂出血),根据以上标准,无轻度肝病患者,遂权重均为3分在一般人群研究和急性心力衰竭患者中,发现CCI>2分与病死率风险相关[15-16]另有探索CCI预测病死率的研究[17]中,基于CCI的第三四分位数,使用的阈值为CCI>3分本研究中患者CCI评分的中位数和第三四分位数分别是4分、6分,故以CCI≤4分和CCI≥6分为阈值展开研究对研究对象进行随访,最长时间为67个月,中位随访时间为13个月,约20%的患者随访时间超过3年,故选择3年病死率作为长期预后的终点本研究中死亡组患者年龄更大、Alb水平更低一方面,由于纳入的患者均伴有不同程度肝硬化,肝功能差,肝脏合成功能降低;另一方面,高龄患者器官功能减退,所患共病更多,营养状况更差,死亡风险增加Ghabril等[10]发现由CCI、MELD评分和Alb建立的模型能够预测疑似药物性肝损伤患者的6个月病死率一项涉及529例HBV相关ACLF(HBV-ACLF)患者的研究[18]发现,MELD评分是患者预后的独立预测因子,可较准确地预测HBV-ALCF患者的30 d和90 d病死率(30 d:HR=1.073;90 d:HR=1.082),且苏州大学的研究团队[19]也发现MELD评分是HBV-ALCF预后的独立危险因素(OR=1.588)。
本研究单因素Cox回归分析显示,年龄、Hb、WBC、ALT、Alb、ALP、MELD评分、PTA、CCI以及ACCI均影响ACLF患者的预后,进一步行多因素分析后发现,CCI、ACCI、MELD评分、PTA和Hb是ACLF患者预后的独立影响因素与上述结果一致,MELD评分是ACLF患者预后的独立危险因素(HR=1.076),不同之处在于本研究纳入患者的病因不止HBV感染一种Xu等[20]研究结果显示,TBil和年龄是HBV-ACLF患者高病死率的独立危险因素本研究中,死亡组患者的TBil水平较高,但由于MELD评分中已包含TBil,ACCI中年龄已占相应权重,故多因素分析时未将TBil和年龄纳入此外,Xu等[20]研究还发现血清AFP水平低是HBV-ACLF患者预后的独立危险因素,这与本研究结果不一致,原因可能是本研究纳入了部分肝癌患者,且基础疾病不仅限于HBV,从而导致结果有差异随着CCI评分增加,ACLF患者在1个月、3个月、6个月、1年、3年的病死率呈现增加趋势;随访3年和随访至2022年9月时,不同CCI评分的3组患者生存时间比较,差异均有统计学意义(P值均2分是疑似药物性肝损伤患者预后的独立危险因素(OR=5.4,95%CI:2.1～13.8),该研究终点为短期(6个月)预后。
本研究结果亦显示CCI是患者预后的独立危险因素(HR=1.351),CCI>5分对评估ACLF患者短期及长期预后均具有一定价值本研究中ROC曲线分析显示,CCI、ACCI和MELD评分对ACLF患者3年病死率的判别能力均大于0.70,提示三者对评估ACLF患者的预后具有一定价值而部分研究[15,21]中得出的AUC小于0.70,可能与该研究纳入的患者均为高龄有关本研究的不足之处在于,该研究基于单中心数据,且共病是通过询问患者病史或通过医院管理信息系统调取既往临床资料,因此可能存在信息偏倚;部分患者随访时间较短,也可能影响结果的准确性因此还需进行多中心研究,且适当延长随访时间,深入探讨CCI与ACLF患者生存时间的关系综上,本研究发现ACLF患者的共病负担与总生存时间和病死率有关,且CCI和ACCI能够预测ACLF患者的生存结局,根据CCI评分对ACLF患者进行分层管理,可能对指导个体化治疗有重要意义伦理学声明：本研究方案于2022年6月6日经由兰州大学第一医院伦理委员会审批,批号:LDYYLL2022-336利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突作者贡献声明：王富春、李子怡、张万洁、毛永武及田爱平参与了数据收集,数据分析,文献检索,起草文章初稿;王富春、毛小荣及李俊峰对文章的思路和设计有关键贡献,并参与修改文章关键内容。