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1、 脑小血管病患者血清SIRT1水平与脑白质病变及认知障碍的相关性分析 倪 怡 周 永 张冬梅 邢 灿 朱向阳南通大学第二附属医院，江苏 南通 226001脑 小 血 管 病（cerebral small vessel disease，CSVD）是一组由各种病因导致的脑穿通小血管的病变，最终表现为具有特征性病理和影像学改变的临床综合征1。脑小血管病属于隐袭性脑血管疾病之一，可致患者出现隐匿性脑卒中、认知功能障碍、痴呆及步态障碍等临床疾病和症状2。近年来，CSVD作为引起认知障碍的重要病因，受到越来越多的关注，但其确切的发病机制目前尚不明确3。目前影像学检查是CSVD 的主要诊断方法，其中头颅MR
2、I 对CSVD 的诊断灵敏且准确性最高。脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）则是在T2加权磁共振成像（T2-FLAIR）上观察到的大脑薄壁组织中的明亮区域，作为脑小血管疾病的一种典型影像学表现形式，这些区域主要反映了由脱髓鞘和轴突丢失引起的损伤4-5。WMH 被认为与认知测试中较差的表现有关6-9，与WMH 相关的潜在机制包括炎症/氧化应激、缺血/低灌注、屏障/内皮功能障碍等病理改变，这些损伤可以最终导致患者神经网络的紊乱，从而影响认知10-13。沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，SIRT1）是一种组蛋白
3、去乙酰化酶，主要依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）。SIRT1最初被鉴定为细胞核蛋白，但随后实验表明，在神经元分化、肿瘤进展和凋亡期间，SIRT1也可穿梭至细胞质中14。SIRT1 广泛表达于哺乳动物组织中，迄今已发现其在保护神经、调节DNA稳定性、调控基因表达、维持染色体结构、控制细胞周期进程等方面都具有显著影响15。既往报道SIRT1 水平与动脉粥样硬化、糖尿病等密切相关16。研究发现，SIRT1 可改变脑组织氧化应激水平及炎症程度，从而影响认知功能17。KHAN等18首次发现在D-半乳糖诱导的小鼠神经炎症模型中，激活
4、SIRT1可以发挥神经保护作用。在传统医药中，紫草提取物乙酰紫草素可通过上调海马中的SIRT1表达，降低D-半乳糖相关的神经炎症反应，起保护海马作用19。除此之外，SIRT1 能调节自噬信号通路，在D-半乳糖所致的衰老中，尿蛋白A 通过上调SIRT1 信号通路和下调mTOR信号通路而激活自噬，延缓衰老所致认知功能障碍20。AMP-活化的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）/SIRT1通路广泛参与炎症反应以及髓鞘脱失的过程，而炎症反应以及髓鞘脱失与脑白质病变密切相关，就此本课题组提出假设，SIRT1水平与CSVD患者脑白质病变严重程度相关。血清SIRT1
5、水平与脑梗后认知障碍密切相关，但目前并没有研究报道血清SIRT1 水平与CSVD 患者脑白质病变及认知功能之间的关联。因此本课题组提出假设，即CSVD患者血清SIRT1水平与脑白质病变严重程度及认知障碍相关。本研究旨在评估CSVD 患者血清SIRT1 水平与脑白质病变分级及认知障碍是否存在相关性。1 资料与方法1.1 研究对象选择2019-122021-05 南通大学第二附属医院神经内科收治的CSVD患者221例，其中5例患者临床资料不全，3例患者无法配合完成头颅MRI检查，2例患者既往有脑卒中病史，1例患者有双相情感障碍病史，1 例患者失语，最终209 例患者入组，男127例，女82例，年龄
6、6378岁。纳入标准：（1）符合CSVD 诊断标准；（2）发病前未诊断有认知或情感障碍病史；（3）在接受测验时能配合神经心理学检查，不需要言语和行为上的帮助；（4）患者知情并签署知情同意书。排除标准：（1）除外脑部肿瘤等疾病；（2）排除既往有脑卒中病史；（3）其他非血管性因素致使患者认知功能减退的疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆等；（4）患者处于抑郁状态或存在影响认知评估的交流障碍因素，如语言、视觉、听觉障碍等。1.2 研究方法所有研究对象均接受详细全面的身体检查，包括常规实验室检查、神经心理学评估和头颅MRI。收集入组患者的年龄、性别、高血压、糖尿病、心房颤动病史，以及吸烟和饮酒情
7、况等资料。实验室检查包括糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖、TG、TC、LDL-C、HDL-C、尿酸、尿素、肌酐、纤维蛋白原、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、红细胞沉降率。上述所有血液样本均于禁食12 h后获得。静脉抽取血液标本5 mL，分别置入抗凝管和无菌真空管内，4 离心15 min，并采集血清和血浆，分装后置于20 冰箱中贮存。HbA1c、空腹血糖、TG、TC、LDL-c、HDL-c、尿酸、尿素、肌酐使用离子交换高效液相色谱法测定，酶催化法测定Hcy，选用定量毛细血管分
8、光光度法检测红细胞沉降率。所有检验均在院内实验室进行。应用简易智能状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评估患者认知功能。1.3 头颅MRI检查及标记物评分 采用西门子公司3.0T MR 成像仪对患者进行头颅MRI 检查。采用Fazekas量表对室周WMH和深部WMH分别赋分，并计算室周和深部WMH赋分的总和作为总Fazekas评分，范围06 分。WMH 的严重程度分类：轻度无症状WMH（Fazekas 量表评分02 分）和中重度WMH（Fazekas 量
9、表评分36分）21。腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）则是假定血管起源的，与T1WI 和T2WI序列上的脑脊液具有相似信号特征，具有直径为315 mm的圆形或椭圆形病变，根据有无划分1。脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）定义为SWI序列上直径10 mm 的圆形病变1。血管周围间隙扩大（enlarged perivascular spaces，EPVS）被定义为圆形、椭圆形或线性病变，直径40 EPVS）评估半卵圆中心和基底神经节中心的EPVS。在这两个水平上，本文对包含最多EPVS 的切片进行评分，并将中重度EPVS定义为评分222。影像学评估
10、均由两位具有丰富经验的神经内科医师评定，并与第三位评估者讨论解决分歧。1.4 SIRT1 含量测定研究对象的血液样本在隔夜禁食后，于06：0007：00收集。取空腹静脉血5 mL，以3 500 r/min速度离心15 min，完成分装置于80 冰箱保存。使用人类SIRT1酶联免疫吸附试剂盒（中国Elabscience）仔细测量SIRT1浓度。根据8个水平的纯化SIRT1（0，0.31，0.63，1.25，2.5，5，10，20 g/L）绘制标准曲线。1.5 统计学方法数据的统计分析使用SPSS 25.0（SPSS Inc.，Chicago，IL，USA）软件。呈正态分布的连续计量资料用均数标准
11、差（s）表示，组间比较采用独立样本t检验。非正太分布的连续计量资料用中位数（四分位数范围）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以率（%）表示，2 组比较采用2检验。采用二元logistic回归对单变量分析中P2 结果2.1 入组患者的基线特征WMH的Fazekas评分中位数为3（1，4）。CSVD 患者的CMBs、腔隙性梗死和中重度EPVS 的发生率分别为66（31.58%）、167（79.90%）和131（62.68%）。血清SIRT1 的中位数为1.48（0.72，2.51）ng/L。见表1。表1 入组患者基线资料Table 1 Baseline characteri
12、stics of the cohort2.2 轻度无症状WMH与中重度WMH患者的基线特征中重度WMH 组患者的高脂血症频率较高，MMSE 评分、MoCA 评分及血清SIRT1 水平组间比较差异有统计学意义（P=0.05，表2）。表2 2组患者基线资料比较Table 2 Comparison of baseline characteristics in the two groups2.3 不同程度WMH可能的预测因子之间的回归分析在进行多变量分析前，对单变量分析中P表3 可能的预测因子与脑小血管病中重度WMH之间的多变量回归模型分析Table 3 Multivariable logistic
13、regression analyses between possible predictors and moderate-severe WMH in CSVD2.4 回归分析分析可能的预测因子和脑微出血、腔隙性梗死和血管周围间隙扩大在单变量和多变量分析中，血清SIRT1在CSVD患者其他表现的CMBs，腔隙性梗死和中重度EPVs 并不具有预测性。腔隙性梗死（OR=0.979，95%CI=0.8171.173，P=0.819），CMBs（OR=0.996，95%CI=0.8601.153，P=0.958）和中重度EPVs（OR=1.147，95%CI=0.9561.377，P=0.141）。见表
14、4、表5。表4 可能的预测因子与腔隙性梗死、CMBs和EPVs 之间的单变量回归模型分析Table 4 Univariable logistic regression analyses between possible predictors and lacunes, CMBs and EPVS表5 可能的预测因子与腔隙性梗死、CMBs和EPVs之间的多变量回归模型分析Table 5 Multivariable logistic regression analyses between possible predictors and lacunes, CMBs and EPVS2.5 根据白质高信
15、号严重程度、脑微出血、腔隙性梗死和血管周围间隙扩大的SIRT1平均值分布评估血清SIRT1 水平与CSVD 不同有影像学表现之间的关系显示，在室周和皮层下白质病变区域中，SIRT1水平与改良Fazekas 评分呈正剂量依赖性显著相关，轻度无症状WMH组与中重度WMH组间SIRT1水平差异有统计学意义（P=0.002）。EPVS 病变较重的CSVD 患者也表现出EPVS 负荷与SIRT 水平之间具有显著相关性（P=0.024）。而CMB、腔隙性梗死则与SIRT1 水平无关（P=0.126，P=0.863，图1）。CSVD 患者WMH 负荷（P0.001，r=0.262）和EPVS 病变数量（P=
16、0.001，r=0.237）皆与SIRT1 水平呈正剂量依赖性显著相关。图1 根据白质高信号严重程度、脑微出血、腔隙性梗死和血管周围间隙扩大的SIRT1平均值分布Figure 1 Distribution of mean values according to the burdens of white matter hyperintensity, CMBs, lacunes, and EPVS2.6 血清SIRT1 的ROC 曲线分析SIRT1 识别脑小血管病患者中重度WMH 的ROC 曲线AUC 0.627，敏感性为44.8%，特异性为79.8%，最佳临界点为2.11 ng/L（P=0.002），见图2。图2 SIRT1对于CSVD患者中重度WMH诊断中的ROC分析Figure 2 ROC an
