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1、 中药调控水通道蛋白表达的研究进展 卓祖顺 谢 斌 施 旻 王 飞 聂建华津液是人体内正常水液的总称，具有滋润濡养之效，可维持脏腑正常生理功能，并受脏腑调控。中医认为脏腑功能与津液代谢相互影响，而针对性的中药可调节脏腑生理功能，平衡津液代谢。水通道蛋白（Aquaporins，AQPs），又名水孔蛋白，广泛分布于人体各个组织与器官，是维持细胞水液代谢的重要通道。目前发现AQPs 共有13种亚型，参与机体水液代谢平衡，维持正常生命活动。基于中药调控AQPs 的相关研究，可以从分子水平诠释中医平衡津液代谢的作用机制，为中药治疗津液代谢失调类疾病提供客观依据。近年来，单味中药及中药复方调控肺、胃、肠与
2、肾AQPs 的表达为研究热点，本文对此展开综述，为今后的研究与临床精准用药提供参考。1 中医对津液代谢的认识黄帝内经最早阐述津液代谢需要多个脏腑共同参与，如素问经脉别论曰：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾。脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱。水精四布，五经并行，合于四时五脏阴阳，揆度以为常也。”素问逆调论进一步指出：“水者，循津液而流也，肾者水脏，主津液，主卧与喘也。”同时脾胃论指出：“大肠主津，小肠主液，大肠、小肠受胃之荣气，乃能行津液于上焦，灌溉皮肤，充实腠理。”中医认为津液代谢始于水谷入胃，经胃腐熟，传至小肠，小肠泌别清浊，浊者为水谷之糟粕，下纳大肠，肠摄水液，余为粪便，排出于外；清者
3、为水谷之精微，上输于脾，脾主升清，上归于肺，经肺气宣发肃降，将清中之清布散于四肢百骸，而清中之浊，外达肌表，化为汗液，下输膀胱，经肾气化，化为尿液，排出于外。由此可见，津液代谢与肺、胃、肠、肾最为相关。2 水通道蛋白结构、功能与分布从结构与功能上来看，AQPs是一种跨膜蛋白，由270 个氨基酸，6 个跨膜段组成，位于第二、三跨膜螺旋之间的B环与第五、六跨膜螺旋之间的E环中存在2 个半孔螺旋，每个半孔螺旋从一个天冬酰胺-脯氨酸-丙氨酸（Asn-Pro-Ala，NPA）开始，与周围几种氨基酸一起，形成通道孔的关键结构，可调控水液在细胞膜上的双向运输，被称为“细胞的水泵”。因此，AQPs是细胞水液运
4、输的途径之一。从分布上看，水孔蛋白在肺部仅有AQP1、AQP3、AQP4、AQP5 表达1。在胃肠道中，AQPs 的分布具有复杂性，其中AQP1 在胃肠内皮细胞中大量分布，AQP3 和AQP4 在胃肠道上皮细胞的基底膜外侧中高度表达，AQP7、AQP8、AQP10和AQP11在小肠与大肠的上皮细胞顶端大量表达2。在肾脏中，AQP1、AQP7分布在近端小管，而AQP2、AQP3和AQP4则分布在集合管系统，AQP6、AQP8和AQP11定位于细胞质3。综上所述，AQPs在人体肺、胃、肠与肾中广泛分布，并参与机体内水液代谢。3 中药对肺AQPs表达的影响在中医理论中，肺为水之上源，津液通过肺气宣降
5、，上输头面，外达肌表，下注脏腑，参与全身津液的布散，而内、外因皆可扰肺，导致肺内与全身津液布散异常。内因以气虚、阴虚为主，外因以风邪、寒邪、热邪、燥邪为主，影响肺气宣降，阻碍津液布散。中医常以益气、滋阴、祛风、散寒、清热、润燥等方药治之，以恢复肺脏生理功能，调节津液代谢。3.1 单味中药调控肺部AQPs 表达竹沥具有清热化痰之效，研究4表明，竹沥能够增强肺组织中AQP1、AQP5 表达，降低肿瘤坏死因子-（Tumor necrosis factor-，TNF-）、白介素-6（NInterleuki-6，IL-6）的浓度，减轻慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Lung D
6、isease，COPD）模型大鼠的症状。麦冬为养阴润肺的常用药物，研究5发现麦冬能够上调肺部AQP1、AQP5 表达，减轻肺炎支原体小鼠肺组织病理损伤。虎杖具有利湿、化痰之效，研究6表明其有效成分虎杖苷可以提高大鼠肺部AQP1、AQP5 表达，降低肺部TNF- 浓度水平，纠正水液代谢失衡，减缓肺部水肿。可见，竹沥、麦冬、虎杖等单味中药能够调控肺部AQP1、AQP5的表达水平，调节津液代谢，改善肺部功能。3.2 中药复方调控肺部AQPs表达3.2.1 减轻肺水肿 AQP1、AQP5 是肺部水液代谢的重要途径之一，上调肺部AQP1、AQP5表达水平，可以提高肺部水液运转能力，减轻肺水肿。肺与大肠相
7、表里，大承气汤具有通腑泄热之效，研究7证实大承气汤可以增加肺部AQP1、AQP5 的表达，减轻急性肺损伤所致肺水肿状态。激活环磷酸腺苷（Cyclic adenosine monophosphate，cAMP），可使蛋白激酶A（protein Kinase A，PKA）磷酸化，上调肺部AQP1、AQP5 表达，促进肺内水液代谢。小青龙汤具有散寒化饮之效，研究8证实小青龙汤可以激活cAMP/PKA 信号通路，上调AQP1、5 和上皮细胞钠通道 亚单位的表达，减轻肺水肿，改善肺功能。王文霸等9研究发现，麻黄汤合大承气汤可上调AQP1、AQP5表达，减轻肺水肿，其机制与激活cAMP/PKA 信号通路相
8、关。可见，大承气汤、小青龙汤、麻黄汤合大承气汤等中药复方可上调肺部AQP1、AQP5表达，促进肺部水液转运，其机制与激活cAMP/PKA信号通路有关。3.2.2 抑制气道黏液高分泌 黏蛋白5AC（Mucin 5 Subtype AC，MUC5AC）是分泌型黏蛋白之一，上调黏膜下腺AQP5 表达会引起黏蛋白浓度降低，从而减轻气道黏液高分泌状态。付海晶等10研究发现，苏子降气汤可通过上调肺部AQP5 表达水平，抑制肺组织MUC5AC表达，减轻气道黏液高分泌状态，改善COPD症状。小青龙汤11可以增强肺组织AQP5，抑制MUC5AC 表达，减少气道黏液分泌。养阴清肺汤12可以通过抑制MUC5AC表达
9、，促进AQP5表达水平，改善肺内水液失调，发挥“润燥”之效。以上提示，苏子降气汤、小青龙汤、养阴清肺汤等中药复方能够上调肺部AQP5表达，抑制MUC5AC表达，有效减轻气道黏液高分泌状态。3.2.3 改善肺损伤 AQP5在型肺泡中高度表达，能清除肺泡内多余水液，而肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）由型肺泡分泌，增加PS表达能促进型肺泡增殖与分化，加速肺损伤的修复13。桑杏汤具有生津润肺之效，研究14发现桑杏汤可以上调温燥模型小鼠肺组织AQP5 表达，促进PS 产生，增加气道液分泌，发挥生津润燥之效。吴振起等15研究发现，清燥救肺汤可以增强AQP5、表面活性蛋白A（
10、surfactant protein A，SP-A）的表达，提高肺部干湿比，减轻肺部炎症。雷宁宁16研究发现，麦门冬汤能够上调肺部AQP5、表面活性蛋白C（surfactant protein C，SPC）表达，促进肺纤维化模型大鼠骨髓间充质干细胞动员及分化，改善肺纤维化。因此，中药复方上调肺部AQP5与PS相关蛋白的表达可降低肺部炎症水平，改善肺部纤维化状态。4 中药对胃部AQPs表达的影响胃主受纳腐熟，为津液生化之源。虚实之邪均可侵扰胃腑，实邪以寒邪、湿邪、热邪为主，虚邪以气虚、阴虚、阳虚为主。邪犯胃腑，胃失其用，水谷难消，精微不化，导致津液生成不足。同时，饮食积滞，痰浊内生，阻碍津液输布
11、，影响津液代谢。故中医临床以散寒、祛湿、清热、益气、滋阴、温阳等方药治之，效果显著。4.1 单味中药调控胃AQPs 表达李慧君等17研究表明，茯苓可抑制胃部AQP3、AQP4信号通路，降低胃内水液重吸收，发挥利水祛湿功效，治疗湿阻中焦疾病。沈明等18研究发现，鸡内金能提高胃AQP4、胃泌素（Gastrin，Gas）和胃动素（Motilin，Mot）表达，改善功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）大鼠胃功能。胡小勤等19研究表明，黄芩和苍术对脾胃湿热证大鼠胃部炎症具有改善作用，其作用机制与抑制胃部AQP4表达，从而发挥“燥湿”之效有关。以上提示，茯苓、鸡内金、黄芩和苍术
12、等燥湿、消食类中药具有调控胃部AQPs表达，改善胃部水液代谢与胃功能的作用。4.2 中药复方调控胃AQPs表达4.2.1 上调AQP3、AQP4 表达 AQP3、AQP4 在胃部高度表达，能调节胃部水液代谢。曹峰等20研究发现，茯苓甘草汤通过血管活性肠肽（Vasoactive Intestinal Peptide，VIP）信号通路，增强FD大鼠胃部AQP3表达，改善胃内水液潴留症状。武云朋21研究发现，舒肝解郁胶囊通过VIP/cAMP信号通路，上调胃部AQP3表达水平，调节水液代谢。屈涛等22研究发现，资生汤可以上调慢性萎缩性胃炎（Chronic atrophic gastritis，CAG）
13、大鼠Gas和胃窦部AQP3、AQP4表达，显著改善CAG 大鼠胃分泌功能。以上实验表明，茯苓甘草汤、舒肝解郁胶囊、资生汤等健脾、祛湿类复方通过调节VIP、Gas 的表达水平，上调胃部AQP3、AQP4表达，影响胃部水液代谢，并对胃液、胃黏膜产生影响，恢复胃部生理功能。4.2.2 调控AQP1、AQP3、AQP4 表达 研究23表明，AQP4能调节胃蛋白酶原的表达水平，AQP3、AQP4对胃酸的分泌产生影响，AQP1、AQP4 在维持胃黏膜完整性方面起重要作用24，而胃部炎症常伴随胃酸分泌过多与胃黏膜损伤。黄家望等25研究发现，附子理中汤可以上调AQP1，下调AQP3、AQP4表达促进水液代谢，
14、缓解大鼠胃组织溃疡和水肿程度。马慧娟26研究发现，养阴活胃合剂通过升高血清胃蛋白酶原水平，上调AQP3、AQP4 表达水平，降低胃蛋白酶原、AQP1水平，改善CAG大鼠的胃酸分泌。可见，附子理中汤、养阴活胃合剂等中药复方能调控胃部AQPs 及胃蛋白酶原表达水平，发挥抑酸、修复胃黏膜等功能。5 中药对肠道AQPs表达的影响大肠主津，小肠主液，肠摄津液，使肠道润燥有度，大便排泄如常。燥热内盛，肠失濡润，可发为便秘；水湿内聚，清浊不分，则发为泄泻。故以清热润燥之药滋津液，利水渗湿之品化湿邪。5.1 单味中药调控肠道AQPs 表达肠道AQP3、AQP4 在上皮细胞的基底膜外侧中高度表达，调节肠腔中水液
15、含量。彭小园等27研究发现，车前子能够上调结肠AQP3表达，增强结肠对肠腔内水液吸收，从而发挥渗湿止泻功效。包佳鹭等28研究发现，大黄能够降低结肠AQP3、AQP4 表达，抑制结肠对肠腔内水液吸收，从而发挥泻下功效。王师英等29研究表明，黄连能够减轻溃疡型结肠炎模型大鼠肠道黏膜炎症与腹泻，其作用机制与上调肠黏膜上皮细胞AQP3、AQP4表达有关。5.2 中药复方调控肠道AQPs表达5.2.1 促进排便 激活cAMP/PKA 信号通路可以调控肠道AQPs 磷酸化表达，调节肠腔内水液含量。现代研究30表明，便秘的发生与结肠AQP3密切相关，渗透性泻药能增强结肠AQP3 的表达水平，而刺激性泻药可抑
16、制结肠AQP3表达，二者均可增加粪便含水量，促进排便。王璐等31研究发现，助阳通便膏激活VIP/cAMP/PKA/AQP3信号通路，发挥通便作用。门唤钊32研究发现，枳术汤可激活cAMP/PKA/AQP3信号通路，促进脾虚小鼠排便。周永学等33研究表明，硝菔通结方可以通过激活cAMP/PKA/AQP3 信号通路表达，增加大鼠粪便湿重与数量，改善大鼠功能性便秘。另一方面，相关研究表明抑制cAMP/PKA/AQPs 通路可以抑制肠道AQPs表达，促进排便。杨颖等34研究发现，济川煎可抑制cAMP/PKA 信号通路，下调慢传输型便秘大鼠结肠AQP3、AQP4 表达，减少肠道对水液重吸收，增加粪便湿度。由此可见，助阳通便膏、枳术汤、硝菔通结方、济川煎等中药复方可调控cAMP/PKA 信
