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1、新型抗血小板药普拉格雷在冠心病应用中的研究进展【摘要】 普拉格雷是新一代强效噻蒽并吡啶类抗血小板药。通过对健康志愿者的观察及在稳定性心绞痛和急性冠状动脉综合征介入手术中应用，发现其比氯吡格雷有更快更强更持久的抗血小板作用，能显著减少缺血事件的发生率，但出血的危险性有所增加。在临床使用中应注意识别血栓高危患者和出血风险高危人群。 【关键词】 抗血小板药；普拉格雷；冠心病氯吡格雷（Clopidogrel）是目前世界范围内使用最广泛的噻蒽并吡啶类抗血小板药，用于急性冠脉综合征、冠脉支架术和冠心病的一级及二级预防。但氯吡格雷有一些缺点，如对血小板的抑制有延迟1，一些患者对其反应有差异23。普拉格雷（P
2、rasugrel）同氯吡格雷一样，都是一种前体药物，在同血小板P2Y12受体结合发挥抗血小板活性作用前要先转变成活性代谢产物4。在健康志愿者中，在冠心病患者中及在介入手术中，都有研究显示它比氯吡格雷的标准剂量或更高剂量有更快速、更持续和更强的血小板抑制作用。1 在健康志愿者中的研究 有人选择68名健康志愿者随机分别给予口服负荷剂量的普拉格雷（60 mg）和氯吡格雷（300 mg）5，结果普拉格雷对血小板的聚集抑制（inhibition of platelet aggregation，IPA）显著强于氯吡格雷（P<0.01）。当ADP的浓度为20 mol/L 时，达到IPA 20%的中位数
3、时间在普拉格雷组为30 min，而在氯吡格雷组为1.5 h（P<0.001），当ADP的浓度为5 mol/L 时，最大IPA普拉格雷组(84.19.5)%，氯吡格雷组为(48.927.0)%（P<0.001）。当ADP的浓度为20 mol/L 时，最大IPA普拉格雷组(78.89.2)%，氯吡格雷组为(35.024.5)%（P<0.001）。氯吡格雷组的数值低而标准差却非常大，说明其作用比普拉格雷弱而且个体差异大。该项研究还测定到普拉格雷组的活性代谢产物浓度显著高于氯吡格雷组（P<0.001），这是普拉格雷作用强于氯吡格雷的原因。所以，60 mg 负荷剂量的普拉格雷比临
4、床上常用的300 mg 负荷剂量氯吡格雷能够更快、更强、更持久地抑制血小板的功能。另一项实验中41名健康志愿者随机分成三组，氯吡格雷600 mg/75 mg（负荷量/维持量）组、300 mg/75 mg 组和普拉格雷60 mg/10 mg 组，共观察7 d6。结果负荷量30 min 后，普拉格雷组IPA为54%，氯吡格雷600 mg 组为6%，300 mg 组为3%（均P<0.001），普拉格雷组1 h （IPA为82%）、2 h（IPA为91%），氯吡格雷300 mg 组6 h（IPA为51%）、600 mg 组6 h（IPA为69%）。所以负荷量时普拉格雷起效时间比氯吡格雷标准剂量和
5、高剂量都快（P<0.001）。在负荷量期间，普拉格雷60 mg/10 mg 的IPA（78%）高于氯吡格雷300 mg/75 mg 的IPA（56%）和600 mg/75 mg 的IPA（52%）（P<0.001）。活性代谢产物浓度-时间曲线下面积普拉格雷是氯吡格雷的2.2倍。所以高浓度的活性代谢产物使普拉格雷比氯吡格雷有更快的起效时间、更高的作用强度以及更小的对血小板抑制的变异性。在另一项健康志愿者的试验中比较60 mg 负荷剂量普拉格雷（n =76）与300 mg 负荷剂量氯吡格雷(n =87)效果7，也得出上述试验同样的结果，即普拉格雷比氯吡格雷有更快的起效时间和更少的变异性
6、。在一系列的健康志愿者试验中都证实了普拉格雷比氯吡格雷有更快更强的作用811。2 对稳定冠心病患者的研究 普拉格雷同样显示出比氯吡格雷更强的疗效12。已经服用阿司匹林的稳定冠心病患者随机分成双盲的两组，每组55人，分别服用普拉格雷60 mg/10 mg 和氯吡格雷600 mg/75 mg，共28 d， 测定两种药物的活性代谢产物浓度。负荷量2 h 后，普拉格雷与氯吡格雷相比，平均最大血小板聚集（maximal platelet aggregation，MPA）分别为31和55（P<0.001）。平均血小板反应指数(platelet reactivity index，PRI)分别为8.3和
7、55.9（P<0.001）。在维持量期间（第1428天），两组平均MPA分别为42和54（P<0.001），平均PRI分别为25和51（P<0.001）。活性代谢产物的峰值和对血小板P2Y12受体抑制在普拉格雷组出现得更早更强（P<0.001）。所以，在已服用阿司匹林的冠心病患者中，普拉格雷60 mg/10 mg 比氯吡格雷600mg/75 mg 能更快更强更持久地发挥抗血小板作用，因为前者有效活性代谢产物的浓度更高。3 对冠心病介入治疗的安全性研究 JUMBOTIMI26试验是关于普拉格雷在择期和急诊冠脉介入治疗中以氯吡格雷作为对照的安全性试验13。这是一项二期临床试
8、验，904名患者被随机双盲分为四组，普拉格雷有三组剂量方式（负荷量/维持量），40 mg/7.5 mg，60 mg/10 mg，和60 mg/15 mg，氯吡格雷组为其标准剂量300 mg/75 mg。观察了30 d 的出血情况和临床事件。结果出血事件两药总体相似：1.7对1.2，（HR 1.42，95CI 0.40，0.58）。但是普拉格雷在缺血事件方面有下降趋势。该试验主要是关于普拉格雷的安全性试验，它证明普拉格雷与氯吡格雷一样安全，为以后的三期临床试验（TRITONTIMI 38）奠定了基础。4 冠心病介入治疗的三期临床试验 TRITONTIMI 38试验于2007年底结束，全文发表在新
9、英格兰医学杂志上14。共有13 608名拟行冠脉介入治疗的中危至高危患者参加了试验。普拉格雷组剂量为60 mg/10 mg，氯吡格雷组剂量为300 mg/75 mg，共观察615个月。一级终点事件为心血管原因导致的死亡、非致死性心梗、或非致死性卒中。结果普拉格雷组终点事件的发生率为9.9%，而氯吡格雷组为12.1%（HR 0.81，95 CI 0.730.90，P<0.001）。心梗发生率为7.4%对9.7%（P<0.001），急诊靶血管重建为2.5%对3.7%（P<0.001），支架血栓发生率为1.1%对2.4%（P<0.001）。但主要出血发生率普拉格雷组高，为2.
10、4%对1.8%（HR 1.32，95CI 1.03，1.68，P=0.03），并且威胁生命的出血普拉格雷组也高，为1.4%对0.9%（P=0.01），其中包括非致命性出血（1.1%对0.9%，P=0.23）和致命性出血（0.4%对0.1%，P=0.002）。所以，在急性冠脉综合征择期介入治疗中，普拉格雷比氯吡格雷能显著减少缺血事件的发生率，包括支架内血栓，但是其出血的危险性增加。两组总死亡率没有差别。 总之，普拉格雷是新一代强效噻蒽并吡啶类抗血小板药，在稳定性心绞痛和急性冠脉综合征介入手术中都有比氯吡格雷更强的表现，但是抗血小板作用越强也就越容易引起出血。现在的关键问题是我们在临床上如何识别血
11、栓高危患者，以及如何识别出血风险高危人群，这样就可以使普拉格雷和氯吡格雷在两种高危人群中区别使用，既减少冠脉血栓又避免主要出血。【参考文献】 1 Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT III, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trialJ. JAMA,2002,288:2411-2420.2 Gurbel PA, Bliden KP. Durab
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