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1、老年性血管炎治疗进展 系统性血管炎(systemic vascu-litis)是一组以血管壁的炎症与坏死为主要病理改变的异质性疾病,其临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点的改变而不同。系统性血管炎是风湿性疾病诊断和治疗的难点所在。目前,系统性血管炎的分类和诊断主要依据美国风湿病学会(ACR)的分类标准和Chapel Hill会议的命名和定义。根据流行病学特点,大动脉炎发病年龄45岁,30岁发病的占90%;而川崎病和过敏性紫癜等好发于儿童和青少年;老年人好发的系统性血管炎主要为巨细胞动脉炎(giant cell arteritis,GCA)和抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性小血管
2、炎(ANCA-associated vasculitis,AAV)。本文主要介绍近年来GCA和AAV的治疗进展。 1 GCA GCA是一种以侵犯颅动脉为主的系统性血管炎,主要影响老年人,发病年龄高峰为6080岁,且发病率随年龄增长而成倍增加,随着人口老龄化和对该疾病认识的增加,近年来,GCA的发病呈上升趋势。GCA患者血管炎最常见于主动脉弓分支血管,受累血管常呈节段性或片状分布,严重受累的血管多见于颞浅动脉、椎动脉以及眼动脉和睫后动脉,其次为颅内动脉、颅外动脉和视网膜中央动脉,可引起颞部头痛、下颌间隙性运动障碍、视力受损和脑卒中等临床表现。其中视力受损通常为不可逆性,60%患者可导致失明。GC
3、A的治疗目标是控制炎症,改善患者症状,预防缺血性并发症(如视力受损等)发作。 1.1 糖皮质激素 在确定GCA诊断之后,应立即给予糖皮质激素初始治疗,以减少缺血性并发症的出现。初始治疗剂量通常为泼尼松3040 mg/d,对于急性视力受损的患者,可考虑给予甲基泼尼松龙(MP)5001000 mg/d3冲击治疗。经过多年临床疗效观察,对大部分GCA患者,糖皮质激素可迅速缓解症状,避免视力受累进一步发展,减少失明的发生率。但大剂量激素仅用于控制症状,症状缓解后应逐渐减量,根据临床症状和红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)等炎症指标来调节激素用量,并小剂量(510 mg/d)维持数月至数年。由
4、于GCA患者年龄较大,骨质疏松发生率高,长期应用糖皮质激素应监测骨密度,并予以维生素D和钙治疗,以减少激素不良反应。近来,Mazlumzadeh等对27例GCA患者进行双盲对照研究,14例初始采用MP冲击治疗,13例为安慰剂对照组,3 d后均采用泼尼松40 mg/d序贯治疗,在36周时,MP冲击组和对照组分别有10例和2例使用泼尼松5 mg/d维持治疗(P0.01),在78周时,2组患者的复发次数分别为21次和37次(P0.05)。MP冲击治疗组比对照组糖皮质激素减量更快,维持治疗时复发率更低。 1.2 病情缓解药和细胞毒药物 对于难治性、激素减量易复发的GCA患者,应考虑使用病情缓解药(DM
5、ARDs)或细胞毒药物如环磷酰胺(CTX)。近来,Mahr等对3组随机安慰剂对照研究进行荟萃分析,共有161例GCA患者,84例为甲氨喋呤(MTX)治疗组,77例为安慰剂对照组,初始大剂量糖皮质激素治疗后,给予小剂量MTX(7.515 mg/周)维持治疗。可以显着减少复发率,减少糖皮质激素用量,从而减少糖皮质激素引起的不良反应。而环孢素目前尚未发现对GCA患者有明显的疗效。CTX、羟氯喹等可用于GCA治疗,但缺少随机对照研究,CTX用量应根据患者身体状况及病情而定,常用0.4 g/2周,一般36月,病情逐渐控制后可改为48周用0.6 g,也可用MTX维持治疗。CTX不能耐受或肝肾功能不好者,可
6、选用麦考酚酸酯(MMF,商品名:骁悉)1.52 g/d,分2次服用,一般23月病情缓解后可减量维持(0.51 g/d)。 1.3 抗血小板聚集和抗凝药物 回顾研究显示小剂量阿司匹林通过抗血小板聚集可以有效预防GCA的缺血性并发症发生5。Lee等6回顾分析了143例GCA患者,其中有68例在无缺血性并发症时接受阿司匹林、氯吡格雷或华法令治疗,另外75例患者未予抗血小板或抗凝治疗,2组患者分别有11例和36例患者出现视力受损和脑血管事件(P0.05),也不能缩短糖皮质激素的减药时间(61%比75%,P0.05)。该研究认为英夫利昔单抗在GCA患者的维持治疗中毫无益处7。由于该研究的样本量偏小,仅为
7、44例,故有待于进一步扩大例数观察。 2 AAV AAV多见于老年患者,高峰发病年龄为5570岁,主要包括韦格纳肉芽肿(Wegeners granulomatosis,WG)、显微镜下多动脉炎(microscopic polyangiitis,MPA)和变应性肉芽肿性血管炎(churg-strauss syndrome,CSS)。WG是一种坏死性肉芽肿性血管炎,主要表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭,90%病情活动的WG患者c-ANCA阳性。MPA是一种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎,常表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎,80%MPA患者p-ANCA阳性。因CSS发病以中青年多
8、见,故主要描述WG和MPA治疗进展。 2.1 糖皮质激素和细胞毒药物 国内外研究均表明糖皮质激素加细胞毒药物联合治疗AAV可提高生存率,治疗效果明显优于单用糖皮质激素。应用联合治疗方案,AAV 1年生存率为90%,5年生存率为55%75%。该类疾病的治疗也可分为诱导缓解和维持治疗。 糖皮质激素初始用量通常为泼尼松1 mg/(kg.d),一般足量使用2周,当病情控制后可减量2.55 mg/周,维持36月。对于有重要脏器受损的重症患者,在诱导治疗初期,可给予MP冲击治疗,3 d后再继续口服泼尼松治疗。CTX为AAV的一线细胞毒药物。联合糖皮质激素和CTX可使AAV的诱导缓解率90%。但长期使用CT
9、X可带来较多的不良反应,如骨髓抑制、性腺抑制、感染等。联合治疗后,AAV患者最常见的死亡原因为感染,而不是原发疾病活动。近年来,AAV治疗的研究重点集中在如何减少激素和CTX的用量,欧洲血管炎研究组(EUVAS)研究发现,对于非危重症患者,CTX冲击疗法和每日口服CTX疗效相当,但静脉给药减少了CTX累积剂量,复发率并不增加。对于那些仅有系统性表现,无重要脏器受累的患者,还可以使用硫唑嘌呤12 mg/(kg.d)或MTX来诱导缓解。因为肾功能不全时MTX肝毒性和骨髓毒性均有增加,故肾功能不全患者不推荐使用MTX。 因为AAV的复发率为30%50%,为了减少复发,多主张较长时间维持治疗。CTX长
10、期使用不良反应较多,EUVAS 研究表明,对有重要脏器受损的患者,在CTX口服3月后,应用硫唑嘌呤维持治疗9月,与连续12月CTX治疗组具有相同的临床疗效和维持缓解作用,硫唑嘌呤组不良反应明显减少。不少学者推荐应用硫唑嘌呤11.5年,以减少复发,特别是对WG患者。MMF已有成功诱导缓解难治性血管炎和维持治疗有效的报道,其不良反应较少,但目前尚缺乏多中心随机对照研究,故临床疗效仍需进一步观察。来氟米特(leflunomide,LEF,商品名:爱诺华)也可用于AAV的维持治疗。近来一项多中心随机对照研究表明:在激素和CTX诱导缓解后,LEF 30 mg/d可有效预防WG的复发,但应注意不良反应发生
11、,包括肝脏转氨酶升高、腹泻、全血细胞减少、感染等,减少LEF维持治疗用量(1020 mg/d)可大大减少不良反应发生。 2.2 血浆置换(PE) 对于有威胁生命的肺出血AAV患者,多数学者推崇PE疗法,其对于防治肺出血作用较为肯定、迅速。初始治疗一般采用强化PE疗法,每次置换血浆24 L,每日1次,连续7 d,其后可隔日或数日1次,直到肺出血或其他指标如高滴度ANCA等得到控制。既往认为PE治疗肾功能急剧恶化的坏死性新月体肾炎,疗效并不优于MP冲击治疗,但近来EUVAS的一项多中心随机研究证实了PE疗法的优越性。该研究共选择了9个国家137例WG和MPA患者,年龄80岁,肾脏活检证实为寡免疫复
12、合物型、坏死性新月体肾炎,且血肌酐500 mol/L,随机分为PE组(70例)和IVMP组(67例)。PE组在2周内给予7次血浆置换治疗(60 ml/kg),IVMP组予以MP 1 g/d,维持3 d,2组均给予口服泼尼松和CTX治疗。肾功能好转定义为无需透析存活,且血肌酐500 mol/L。在3月时,PE组肾功能好转率明显高于IVMP组(69%比49%,P0.05)。在12月时,PE组无需透析患者的百分率高于IVMP组(59%比43%,P55%,且依那西普组有6例患者出现实体肿瘤,而安慰剂组无患者出现肿瘤(P0.05)。因此不推荐AAV患者使用TNF-拮抗剂治疗。 B细胞被认为在AAV的发病
13、机制中起着重要作用。B细胞产生致病性的自身抗体,由于ANCA被认为在AAV中至关重要,所以去除B细胞治疗被寄予厚望。利妥昔单抗(rituximab,商品名:美罗华)是抗B细胞CD20的单克隆抗体,用于治疗B细胞淋巴瘤,近几年来也用于治疗狼疮等自身免疫病。目前有关利妥昔单抗治疗AAV的文献多为个案报道或小规模研究,对于难治性WG安全有效。Keogh等13用利妥昔单抗治疗了10例CTX无效的WG患者,所有患者均诱导缓解,耐受良好,其中5例患者因为ANCA滴度较高重复使用利妥昔单抗治疗,在12月时,仅1例患者疾病复发。目前进一步的疗效判断期待大样本的临床观察。 3 小结 系统性血管炎在老年病人中并不少见,其中以GCA和AAV更为常见。近年来对GCA和AAV的治疗有了较大的进展,早期诊断,迅速控制病情,联合用药可提高疗效,减少不良反应,防止并发症发生,应强调个体化治疗,才能提高疗效,改善患者的预后。资料来源