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1、纳米材料在生物医学中的应用【摘 要】纳米材料和纳米技术在最近几年得到了科学界的重视，其在各个领域的应用都越来越广泛。由于纳米材料的特殊的尺寸效应，纳米颗粒、纳米管以及各种纳米技术在生物医学方面的应用正蓬勃发展，势头十足。在这些应用领域发展的同时，人们也逐渐认识到其中的一些问题，如纳米材料的生物毒性等，并逐渐进行研究和改进。【关键词】纳米材料 纳米颗粒 纳米管 生物 医学 生物毒性纳米材料是指尺度在1nm100nm范围内的材料，常见的有零维纳米颗粒和一维纳米材料，后者包括纳米棒、纳米线和纳米管等等。纳米技术是指在纳米尺度范围内，操纵原子、分子或原子团、分子团，使它们重新排列组合,创造具有特定功能
2、的新物质的科学技术。纳米材料的研究和纳米技术在最近几年得到了广泛的重视和发展，并被应用到很多领域。纳米材料自从在微电子和半导体工业中得到了成功应用之后，现在正逐渐被应用于生物医学方面，并取得了良好的效果。纳米微粒在性能上与通常所用的宏观材料完全不同，具有很多特殊性。这些特殊的性能主要是与其特殊的体积所引起，主要表现为表面与界面效应、小尺寸效应和宏观量子隧道效应等。纳米微粒的这些特殊性能使得其在实际应用中具有很多特殊的效果，如比表面积大、表面活性中心多、表面反应活性高、强烈的吸附能力、较高催化能力、低毒性以及不易受体内和细胞内各种酶降解等。这些特殊的表现，使得其在生物医学方面得到广泛的应用。纳米
3、微粒在生物医学应用上占据了很大的地位，但一维纳米材料如纳米管在一些特殊的生物应用中具有独特的优势，也开始受到重视。纳米管具有较大的内部空腔体积，从小分子到蛋白质分子等许多化学或生物物质都可被填充其中；此外，纳米管具有明显的内、外表面和开放的端口，便于进行不同的化学或生物化学修饰改性。下面分别介绍两者在生物医学方面的应用。 1、纳米微粒在生物医学上的应用应用于生物体内应用的纳米材料，它本身既可以是具有生物活性，也可以不具有生物活性，但它在满足使用需要时还必须易于被生物体接受，而不引起不良反应。目前纳米微粒在这方面的应用十分的广泛，如生物芯片、纳米生物探针、核磁共振成像技术、细胞分离和染色技术、作
4、为药物或基因载体、生物替代纳米材料、生物传感器等很多领域。下面对一些比较成熟的技术作一些介绍。1.1 生物芯片生物芯片是在很小几何尺度的表面积上，装配一种或集成多种生物活性，仅用微量生理或生物采样即可以同时检测和研究不同的生物细胞、生物分子和DNA的特性以及它们之间的相互作用，从而获得生命微观活动的规律。其主要分为蛋白质芯片和基因芯片(即DNA芯片)两类，具有集成、并行和快速检测的优点，其发展的最终目标是将样品制备、生化反应到分析检测的全过程集成化以获得所谓的微型全分析系统。纳米基因芯片技术正是利用了大多数生物分子自身所带的正或负电荷，将电流加到测试板上使分子迅速运动并集中，通过电子学技术，分
5、子在纳米基因芯片上的结合速度比传统方法提高一千倍。与常规技术相比，纳米基因芯片具有很多优点，如微电子技术使带电荷的分子运动速度加快，分子杂交的时间仅以分钟计而非传统技术的以小时计；灵活性强，测试基板可安排为各种点阵结构，可同时对一个样本进行多种测试，分析多种测试结果；用户容易按自己的要求建立测试点阵；可现场进行置换扩增，使测试敏感，更有力度等等。生物芯片最典型的应用就是进行分子诊断，用于基因研究和传染病研究等等。1.2 纳米生物探针纳米探针一种探测单个活细胞的纳米传感器，探头尺寸仅为纳米量级，当它插入活细胞时，可探知会导致肿瘤的早期DNA 损伤。一些高选择性和高灵敏度的纳米传感器可以用于探测很
6、多细胞化学物质，可以监控活细胞的蛋白质和感兴趣的其他生物化学物质。还可以探测基因表达和靶细胞的蛋白生成，用于筛选微量药物，以确定那种药物能够最有效地阻止细胞内致病蛋白的活动。随着纳米技术的进步，最终实现评定单个细胞的健康状况。使用能够接受激光产生荧光的半导体量子点（一种半导体纳米微晶粒），可以改善由于传统有机荧光物质激发光谱范围窄、发射峰宽而且容易脱尾等现象。使用纳米生物荧光探针可以快速准确的选择性标记目标生物分子，灵敏测试细胞内的失踪剂，标记细胞，也可以用于细胞表面的标记研究。此外进行其它改造可以用以检测很多其他东西，如Cognet等人用10 nm的金颗粒标记膜蛋白用于蛋白质的成像检测，克服
7、了荧光标记的褪色及闪动的缺点，检测灵敏度高，信号稳定。另有人选用葡萄糖包覆超顺磁性的Fe3O4纳米粒子，通过葡萄糖表面的酞基化实现与抗体的偶联，制得Fe3O4/葡萄糖/抗体磁性纳米生物探针，将此探针进行层析实验，结果表明，该探针完全适用于快速免疫检测的需要。1.3 核磁共振成像技术该技术是现在医学中使用较多的一种技术，其使用的纳米微粒主要是纳米级的超顺磁性氧化铁粒子。根据产品的颗粒大小可以分为两种类型，一类是普通的超顺磁性氧化铁纳米粒子，一般直径在40400 nm；另一类是超微型超顺磁性氧化铁纳米粒子，其最大直径不超过30 nm。该技术是因为人体的网状内皮系统具有一分丰富的巨噬细胞，这些吞噬细
8、胞是人体细胞免疫系统的组成部分，当超顺磁性氧化铁纳米粒子通过静脉注射进入人体后，与血浆蛋白结合，并在调理素作用下被网状内皮系统识别，吞噬细胞就会把超顺磁性氧化铁纳米粒子作为异物而摄取，从而使超顺磁性氧化铁集中在网状内皮细胞的组织和器官中。吞噬细胞吞噬超顺磁性氧化铁使相应区域的信号降低，而肿瘤组织因不含正常的吞噬细胞而保持信号不变，从而可以鉴别肿瘤组织。使用纳米颗粒可以使得检测出的病灶直径从使用普通颗粒的1.5cm下降到0.3cm。1.4 细胞分离和染色技术血液中红细胞的大小为60009000 nm，一般细菌的长度为20003000 nm，引起人体发病的病毒尺寸一般为几十纳米，因此纳米微粒的尺寸
9、比生物体内的细胞和红细胞小的多，这就为生物学研究提供了一条新的途径，即利用纳米颗粒进行细胞分离和细胞染色等。如研究表明，用SiO2纳米颗粒可进行细胞分离。在SiO2纳米颗粒表面，包覆一层与待分离细胞有较好亲和作用的物质，这种纳米颗粒可以分散在含多种细胞的胶体溶液，通过离心技术使细胞分离。这种方法有明显的优点和实用价值。使用不同的纳米颗粒与抗体的复合体与细胞、某些组织器器官和骨骼系统相结合，就相当于给组织贴上了标签，利用显微技术可以分辨各种组织，即用纳米颗粒进行细胞染色技术。1.5 作为药物或基因载体传统的给药方式主要是口服和注射。但是，新型药物的开发，特别是蛋白质、核酸等生物药物，要求有新的载
10、体和药物输送技术，以尽可能降低药物的副作用，并获得更好的药效。粒子的尺寸直接影响药物输送系统的有效性。纳米结构的药物输送是纳米医学领域的一个关键技术，具有提高药物的生物可利用度、改进药物的时间控制释放性能、以及使药物分子精确定位的潜能。纳米结构的药物输送系统的优势体现在能够直接将药物分子运送到细胞中，而且可以通过健康组织把药物送到肿瘤等靶组织。如通过制备大于正常健康组织的细胞间隙、小于肿瘤组织内孔隙的载药纳米粒子，就可以把治疗药物选择性地输送到肿瘤组织中去。当前研究的用于药物输送的纳米粒子主要包括生物型粒子、合成高分子粒子、硅基粒子、碳基粒子以及金属粒子等。用纳米控释系统输送核苷酸有许多优越性
11、，如能保护核苷酸，防止降解，有助干核苷酸转染细胞，并可起到定位作用，能够靶向输送核苷酸等。还可以对于一些药材，如中药加工成由纳米级颗粒组成的药，有助于人体的吸收。纳米微粒在生物医学上的应用远不止上面提到的这些，利用纳米微粒技术制备生物替代纳米材料、生物传感器等也已有很大发展。如纳米人工骨的研究成功，并已进行临床试验。功能性纳米粒子与生物大分子如多肽、蛋白质、核酸共价结合，在靶向药物输运和控制释放、基因治疗、癌症的早期诊断与治疗、生物芯片和生物传感器等许多方面显示出诱人的应用前景和理论研究价值。2、纳米管在生物医学上的应用如前面所述，纳米管以其特殊的性能，在生物医学方面得到较多的研究和应用。目前
12、研究较多的纳米管有碳纳米管、硅纳米管、脂纳米管和肽纳米管等。这些纳米管主要是用于生物分离、生物催化、生物传感和检测等生物技术领域。2.1 纳米管用于生物分离技术对纳米管的内、外表面进行不同修饰后,可用作纳米相萃取器，如用其进行手性异构分子的分离。由于异构体分子之间的理化性质差别非常小，因此传统分离方法的选择性往往都很低。将抗体通过一定的化学试剂固定在硅纳米管的内外表面，利用抗体对异构体的特异结合作用，赋予纳米管手性识别能力，可以实现对特定手性异构体的拆分，该思路使得纳米管在手性生物物质分离方面的应用前景大为拓展。将用模板法制备的纳米管可以留在膜孔内可以用于分离。其分离机理之一即是上面提到的对纳
13、米管的修饰，另一机理是调节纳米管的直径尺寸使之与混合物中相对较小的物质分子的尺寸相匹配，实现小分子与大分子物质的分离，即所谓的筛分法。纳米管的应用使得对生命体中各种氨基酸、核酸分子的手性研究有了很大的进展。2.2 纳米管用于生物催化技术纳米管用于生物催化技术的最主要的一个原因就是其大的比表面积，如含酶纳米管可以在生物催化反应器中使用。通过醛基硅烷将葡萄糖氧化酶( GOD)结合到硅纳米管(管径60 nm) 的内外表面，形成的GOD纳米管催化剂可催化葡萄糖的氧化反应,且无泄漏。虽然与目前常用的其他共价法固定化酶介质(如聚合物、硅胶)相比，纳米管固定化酶的活性降低幅度还较大，但纳米管的微小尺寸、大比
14、表面(120700 m2g - 1 )和优良的机械性使其更适合作为催化剂或载体用于生物微反应器。这些纳米管可以携带酶参加反应，其自身还能起到催化作用，如对于神经组织还是骨组织而言，使用碳纳米管含量较高的复合材料，均能促进组织再生，同时显著地抑制对植入设备产生不利影响的胶质痕迹和纤维组织的形成。2.3 纳米管用于生物传感和检测纳米管生物传感器是目前纳米管生物技术中研究最为活跃的领域。使用酶修饰电极是生物传感器的基本构件和关键，但实际上在酶的电化学反应中通常需要外加促进剂和电子媒介。研制适宜的电极材料和固定化方法对实现酶的直接电子转移反应和生物活性的维持非常重要。一般用聚合物膜来达到此要求，但由于
15、其稳定性较差，制约其应用。相比之下，碳纳米管的机械强度高，比表面大，化学稳定性高，导电能力强且对环境和被吸附分子的变化敏感，是生物传感器中理想的固定化酶介质。除此之外，碳纳米管还有其它特点，如它可以改善参加反应的生物分子的氧化还原可逆性；降低氧化还原反应中的过电位；还可以直接进行电子传递，用于电流型酶传感器。由于碳纳米管具有一定的吸附特性，吸附的气体分子与碳纳米管发生相互作用，改变其费米能级引起其宏观电阻发生较大改变，可以通过检测其电阻变化来检测气体成分，因此碳纳米管还可用于制造气敏传感器。将碳纳米管用作原子力显微镜（AFM）的探针是比较理想的，它具有直径小、长径比大、化学和机械性能好、刚性极
16、大等优点，制的AFM分辨率比普通的高，可用于分子生物学的研究。纳米管还被用作养料或药物定向释放工具，还可以对单细胞进行操作，有望在人工器官与组织工程、药物(基因) 运载、重大疾病的早期诊断、生物医学仪器研制等众多方面发挥重要的作用，应用领域十分广泛。纳米管以其独特的微管状结构、可调的理化特性、优良的力学性能和繁多的材料种类必将在生物分离、生物传感、生物催化和生物医学等领域得到更深入更广泛的研究和应用。纳米材料和纳米技术在生物医学方面的应用令人们感到欣喜，但仍有着我们不能忽视的问题，那就是纳米材料对生物体的不利的一面。由于纳米材料尺寸小，其化学组成、尺寸的分布、形状及表面性质对于其生物效应均起着至关重要的作用，但我们还没有充分的对它们各自的毒性进行了解。如将人类上皮角质细胞暴露在碳纳米管中达18h后,可以观察到自由基形成、过氧化物的聚积、抗氧化物质的枯竭以及细胞活力的丧失，此
