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1、脯氨酸催化不对称羟醛缩合反应机理研究进展2006年第26卷第11期,14631467有机化学ChineseJournalofOrganicChemistry,0l,26.20o6NO.11,14631467?综述与进展?脯氨酸催化不对称羟醛缩合反应机理研究进展樊建芬孙云鹏.肖鹤鸣6(苏州大学化学化工学院江苏省有机合成重点实验室苏州215123)(南京理工大学化工学院南京210094)摘要脯氨酸催化不对称直接羟醛缩合反应是近年来不对称合成研究的热点.综述并讨论了分子内和分子间不对称直接羟醛缩合的反应机理及其微观过程.关键词脯氨酸;不对称直接羟醛缩合;反应机理ProgressintheStudyo
2、ntheReactionMechanismsofProline?CatalyzedAsymmetricDirectAldolReactionsFAN,JianFenSUN,YunPeng.XIAO,HeMing(.KeyLaboratoryofOrganicSynthesisofJiangsuProvince,FacultyofChemistryandChemicalEngineering,SuzhouUniversity,Suzhou215123)(FacultyofChemicalEngineering,NanjingUniversityofScienceandTechnology,Nan
3、jing210094)AbstractAsymmetricdirectaldolreactionisoneofthecentralstudyissuesinthefieldofasymmetricsynthesis.Inthisreview,reactionmechanismsofprolinecatalyzedintraandintermolecularasymmetricaldolreactionsarepresentedanddiscussed.Keywordsproline;asymmetricdirectaldolreaction;reactionmechanism发展催化对映选择反
4、应是有机合成领域最具挑战的工作,羟醛缩合(aldo1)是合成CC键的重要反应之一【l】,醛(酮)采用不对称加成,能有效地合成某一对映体过量的加成物,获得光学活性产物,如羟基醛(酮),a一不饱和羰基化合物和1,2一二醇等有机化合物【2】.不对称aldol反应具有立体选择性()高,反应操作简洁,产率高及经济性等优点【引,深入研究其微观机理对于新型合成反应的设计和应用具有重要理论意义和实用价值.脯氨酸是不对称合成反应中最常用的催化剂4,51,其分子中既有羧基又有氨基,反应中生成的亚胺或烯胺中间体结构较为稳定,反应条件易于控制,因此,在不对称羟醛缩合反应中应用广泛.本文将主要讨论脯氨酸催化的分子内和分
5、子间不对称直接aldol反应的反应机Email:jffan9802sina.tomReceivedJuly18,2005;revisedJanuary26,2006;acceptedMarch3,2006江苏省有机合成重点实验室开放课题(No.JSK010)资助项目.理及其微观过程.从相关的文献报道来看,有关分子内羟醛缩合反应的微观机理有四种不同的观点,主要区别在于形成的中间体和过渡态的结构不同.分子间羟醛缩合反应的微观机理,普遍认为是List等提出的烯胺中间体机理【,们,量子化学研究在微观层次上对此进行了补充和完善.1分子内羟醛缩合反应机理三酮1的分子内环化反应曾被广泛研究710】.三酮分子
6、1在脯氨酸(2)的催化作用下首先环合形成中间体S,S-3,进而脱去水分子形成a不饱和羰基化合物4,反应过程如Scheme1所示卜.有关这一反应的微观机理存在争议,焦点在于中间1464有机化学Vo1.26,2006S-proline(2)OOHS.S.3Scheme1-H20O体,3的形成机理,先后有四种不同的观点.70年代初,Hajos和Parrish最先提出了两种可能的反应机理【l,】,即Scheme2所示的甲醇胺机理和Scheme3中TS2所示的烯胺机理.甲醇胺机理认为.脯氨酸(2)中吡咯烷环上的N原子首先亲核进行三酮分子1中五元环上的羰基碳,形成甲醇胺中间体5,进而发生分子内重排,经过渡
7、态TS1脱去脯氨酸形成,3中间体.他们提出的烯胺机理认为.脯氨酸的N原子首先亲核进攻三酮分子端位羰基碳,经脱水形成烯胺中间体6,6中端位烯碳原子再亲核进攻三酮五元环上的羰基碳形成CC键,经过渡态TS2得到中间体,.3.显然,该烯胺机理涉及水分子.Hajos16采用埔O标记的H2O分子进行试验,结果发现产物分子中并不含O原子,由此倾向于支持甲醇胺机理.后来List7J重复了该实验,通过仔细控制实验条件,得到的实验结果完全相反,即产物中有超过99%的O原子,并由此否定了甲醇胺机理.Carbinolamine_ntermediate5HTS1Scheme2HO2O20世纪80年代,Agami181基
8、于对类似胺催化反应积累的经验支持Hajos和Parrish提出的烯胺中间体机理,但否定TS2反应路径,他认为该机理涉及质子化的烯胺,会降低C=C键的亲核性,根据动力学非线性实验现象提出了第三种反应机理【19,20,即Scheme3中TS3所示的双脯氨酸分子催化的反应机理.2002年,List和Houk等【2lJ通过对反应体系的动力学和立体化学研究支持烯胺中间体机理,但认为分子内羟醛缩合反应中只有单个脯氨酸分子参与催化反应,提出了如Scheme3中TS4所示的反应机理,其中,烯胺中间体6中端位烯碳原子亲核进攻三酮五元环羰基碳形成CC键,经过渡态TS4脱去脯氨酸分子形成,.3,其间有H2O分子的参
9、与,这一点与List7J的实验结果是吻合的,即产物中能观察到99%以上的埔O标记物.值得注意的是TS4和TS2反应路径中过渡态结构中虽均只涉及一个脯氨酸分子,但其中的氢键结构是不同的,前者(TS4)是脯氨酸中的羧基质子H与三酮五元环上的羰基O之间形成氢键,后者(TS2)是脯氨酸N上的H与该羰基氧之间形成氢键.Clemente和Houkn】的密度泛函理论计算表明甲醇胺中间体5的能量比TS4的高出50.16kJ/mol,至于TS2反应路径由于涉及烯胺的两性离子,能量比TS4高125.4kJ,mo1,所以,从能量角度而言,TS4反应路径最易发生.B3LYP/6.31G*水平下能量计算结果能合理解释反
10、应的立体选择性,计算结果支持第四种机理.在该机理中,羧酸使羧基亲电子性活化,同时增强了烯键(C=C)的亲核性,此乃氨基酸催化活性的根本原因.一NO.11樊建芬等:脯氨酸催化不对称羟醛缩合反应机理研究进展14652分子间羟醛缩合反应机理脯氨酸催化分子间不对称直接羟醛缩合反应是近年来研究的热点.2000年,List等23-25首次报道了对一硝基苯甲醛和丙酮在一脯氨酸催化下的不对称直接aldol反应,得到尺型羟基醛(酮)产物,并且有较好的产率(68%)和立体选择性(76%).基于分子内羟醛缩合反应机理的研究,List等最先提出了脯氨酸催化的分子间不对称aldol反应机理【56J,并通过试验研究和理论
11、计算进行了总结和完善25,26.以脯氨酸催化丙酮和醛的反应体系25,26为例,反应机理如Scheme4所示,.首先催化剂一脯氨酸(2)中的N原子亲核进攻丙酮7分子中羰基碳形成亚胺中间体8,之后,脱水形成烯胺中间体9,9中端位烯碳原子亲核进攻醛1O分子中羰基碳形成CC键,同时脯氨酸分子中羧基质子H和醛1O分子中的羰基O形成氢键,经过渡态TS,再进一步水解同时脱去催化剂一脯氨酸(2),得到产物一羟基醛(酮)l1.其中,烯胺中间体9可以从f或re面进攻醛1O分子中羰基碳2】,形成尺或型过渡态TS,所以,烯胺中间体9和醛1O分子形成CC键的步骤是整个反应的立体控制步骤,List等25,261指出该过程
12、也是整个反应的速度控制步骤.由于椅式六元环过渡态RTS比船式过渡态Ts稳定,所以反应优先生成尺一TS.Houk3.的密度泛函理论研究结果支持List等提出的烯胺中间体的反OL应机理【5loJ.Boyd32】指出丙酮和脯氨酸加成可得到如Eq.1所示的顺式和反式两种烯胺异构体,两者可分别从f和re面进攻醛1O分子,因此,烯胺中间体9和醛1O加成形成CC键的过程中可以得到如Scheme5所示的四个过渡态:TS5,TS6,TS7和TS8【3引,其中过渡态TS5和TS7脱去催化剂后得到一羟基醛(酮)ll,而TS6和TS8得到尺一一羟基醛(酮)l1.Boyd等的研究表明尽管顺式一烯胺比反式一烯胺稳定,但C
13、C键的形成过程主要由相对不稳定的反式一烯胺和醛的反应通道为主,即在本反应体系中,CurtinHammett34,35原理有效.我们对一脯氨酸催化丙酮和异丁醛的不对称aldol反应的密度泛函研究也发现这一现象3.此外,我们的研究表明过渡态的结构并不存在List等最早提出的机理Scheme4中所示的COHNCC六元环及NHOCC五元环结构.Houk引,Domingo以及吴云东37,38等对其它aldol反应体系的研究也有类似的结果.值得一提的是环烷基酮类与醛的分子间aldol反应因酮分子中存在烷基环的特殊结构,最终形成含两个手性中心的产物.以脯氨酸催化环己酮和醛的反应体系为例【2引,首先催化剂脯氨
14、酸(2)中的N原子亲核进攻环己酮分子中羰基碳,形成顺式和反式两种烯胺异构体12,两者分别从或le面进攻醛1O分子中的羰基碳,得到四种立体异构羟基醛(酮)13,反应过程如Scheme6一谡一厂-,oNIc.2HH3c/ucH3HS-proline(2)7H.TS51Oc+cH.ccHsyn?enamine9Scheme5HcH.a,lti-enamine9llHO2cllRIlH3晷1JR1466有机化学Vol_26.2006进攻re面HO2C,.+.R.C.H.O.1.0synenamine12Scheme6所示.Houk等【28】运用密度泛函B3LYP方法在6-31G(d)等基组下研究了环己酮与苯甲醛,异丁醛在脯胺酸催化下的aldol反应,理论预测四种立体异构产物的相对比例与实验结果吻合.BarbasHI等【6发现DMSO溶剂中,.脯氨酸可以催化丙酮和多种醛的不对称直接aldol反应.Domingo等【3采用密度泛函(DFT.B3LYP)方法在6.31G*水平下研究了脯氨酸催化丙酮与异丁醛的反应,详细探讨了气相和DMSO溶剂中四种过渡态结构,同时发现DMSO存在下,过渡态能量降低的幅度大于烯胺中间体能量降低的幅度,即立体控制的反应能垒有所降低.Boyd等,】计算发现DMSO存在能将脯氨酸和丙酮最初
