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1、再生障碍性贫血APLASTIC ANEMIA再生障碍性贫血 : 再生障碍性贫血 多种病因引起的骨髓造血组织显著减少，导致造血功能衰竭而发生的一类贫血。发病率 1.87-2.1/10万，男女 2.6-4 1一、病因：1. 遗传因素再障可分先天性和获得性两类，先天性的有家族倾向和其他先天异常， 如 Fanconi 贫血。2. 化学因素 2.1 药物：在继发性再障中，药物是最常见的发病因素。常见的有氯 ( 合) 霉素、解热镇痛药、抗甲状腺药、抗 糖尿病药等。2.2 化学毒物：苯及其衍生物 农药所致的再障近年来也时有发生。2.3. 物理因素： X 射线、 r 射线，可损害造血微环境，造成再障。3. 病
2、毒感染 , 所有能够导致肝炎的病毒都可导致再障。4. 其他因素妊娠、 慢性肾功能衰竭 、 SLE、类风湿性关节炎 ， PNH和 AA的关系密切， 15的再障可转变为PNH， 20 30PNH可转变为PNH，叫做 AA-PNH综合征。二、发病机理：1. 造血干细胞异常 : CD34 + 细胞减少2. 造血微环境的异常 : 骨髓“脂肪化”，静脉窦壁水肿、出血、毛细血管坏死。基质细胞分泌异常3. 免疫机制 : 外周血及骨髓淋巴细胞比例增高，T 细胞亚群失衡， Th1 、 CD8 +T 抑制细胞， CD25 +T 细胞， TCR +T 细胞比例增高，T细胞分泌造血负调控因子明显增多（如 IL-2、 I
3、NF- 、 TNF ），造血干祖细胞凋亡。三、临床表现与实验室检查1. 急性再障的特点为起病急、进展迅速、病程短。发病初期贫血常不明显，但随着病程进展，贫血进行性加重，多有明显乏力、头晕、心悸等症状，虽经大量输血，贫血也难以改善。出血和感染常为起病时的主要症状，几乎每例均有出血，出血部位广泛，除皮肤、粘膜（口腔、鼻腔、齿龈、球结膜 ) 等体表出血外，常有深部脏器出血，如：便血、尿血、阴道出血、眼底出血及颅内出血，后者常危及患者生命。半数以上病例起病时即有感染，以口咽部感染、 肺炎 、皮肤疖肿、肠道感染、尿路感染 较常见，严重者可发生败血症 ，致病菌以大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色 葡萄球菌多见，感
4、染往往加重出血，常导致患者死亡。2. 慢性再障的特点为起病缓、病程进展较慢，病程较长。贫血为首起和主要表现，输血可改善乏力、头晕、心悸等贫血症状，出血一般较轻，多为皮肤、粘膜等体表出血，深部出血甚少见。病程中可有轻度感染吸道感染多见，较易得到控制，如感染重并持续高热，往往导致骨髓衰竭加重而转变为重型再障。发热 ，以呼一般肝、脾、淋巴结均无肿大，晚期可因反复感染和输血，脾轻度肿大。四、实验室检查：1.血象外周血全血细胞减少，少数病例早期可仅有一系或二系细胞减少。贫血较重，以重度贫血 （ Hb30 60g/L)为主，多为正细胞正色素性贫血，少数为轻、中度大细胞性贫血。红细胞形态无明显异常，网织红细
5、胞绝对值减少，急性再障网织红细胞低于1%。中性粒细胞、嗜酸粒细胞、单核细胞、淋巴细胞绝对值减少，其中中性粒细胞减少尤明显，急性再障均低于0.5 109/L 。血小板不仅数量少，而且形态较小，可致出血时间延长，血管脆性增加，血块回缩不良。急性再障血小板常低于10109/L 。2.骨髓象急性再障多部位骨髓增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞包括：淋巴细胞、浆细胞、肥大细胞、网状细胞增多，巨核细胞均缺如。慢性再障骨髓有散在增生灶，多数病例骨髓增生减低，三系造血细胞减少，其中幼稚红细胞及巨核细胞减少更明显，非造血细胞增加，比例大于50%，如穿刺遇增生灶，骨髓可增生活跃，红系有代偿性增生，但成熟停
6、滞在较晚阶段，因晚幼红脱核障碍而出现较多炭核晚幼红。肉眼观察再障骨髓，油滴增多。骨髓小粒镜检，非造血细胞超过50%，急性再障骨髓小粒以非造血细胞为主，慢性再障脂肪细胞较多见。3.骨髓活检骨髓组织呈黄白色，增生减低，主要为脂肪细胞、淋巴细胞和其他非造血细胞，上述细胞比例大于 50%，并可见骨髓间质水肿和出血。急性再障造血面积显著缩小，常5%，以非造血细胞为主，间质水肿，出血较明显。慢性再障造血面积15%，以脂肪细胞为主，间质水肿，出血较轻。五、诊断1. 急性再障（ AAA)亦称重型再障型（ SAAI)1.1 临床表现发病急，贫血呈现进行性加剧，常伴严重感染，内脏出血。1.2 血象除血红蛋白下降较
7、快外，须具备以下3 项中之 2 项：网织红细胞15109/L ；白细胞明显减少，中性粒细胞0.5 109/L ；血小板 20109/L 。70%)，如增生活跃须有淋巴细胞增多；骨髓小粒非造血细胞及脂肪细胞增多。2. 慢性再障（ CAA)2.1 临床表现发病慢、贫血、感染、出血较轻。2.2 血象血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值常较急性再障为高。2.3 骨髓象三系或二系减少，至少一个部位增生减低，如增生活跃，红系中常有炭核晚幼红比例增多，巨核细胞明显减少；骨髓小粒脂肪细胞及非造血细胞增多。慢性再障病程中如病情变化，临床表现、血象及骨髓象与急性再障相同，称重型再障型（S
8、AA) 。六、鉴别诊断1.阵发性睡眠性血红蛋白尿症（ PNH)再障与 PNH不发作型鉴别较困难。PNH出血、感染较少、较轻，网织红细胞绝对值往往高于正常，骨髓多增生活跃，红细胞系统增生较明显，含铁血黄素尿试验（Rous) 可阳性，酸化血清溶血试验（Ham)， CD55、CD59抗原表达明显减少，N-ALP 减少，血浆及红细胞胆碱酯酶明显减少。2. 骨髓增生异常综合征 （ MDS) 再障与 MDS中的难治性贫血（ RA)鉴别较困难。 MDS以病态造血为特征，外周血常显示红细胞大小不均，易见巨大红细胞及有核红细胞，单核细胞增多，可见幼稚粒细胞和畸形血小板。骨髓增生多活跃，有二系或三系细胞病态改变，
9、巨幼样及多核红细胞较常见，中幼粒细胞增多，核浆发育不平衡，可见核异常或分叶过多。巨核细胞不少， 淋巴样小巨核细胞多见。进一步可依据骨髓活检，白血病 祖细胞增养（ CFU-L) 、染色体、癌基因等检查加以鉴别。3.急性造血功能停滞常由感染和药物引起，儿童与营养不良 有关，起病多伴高热、贫血重、进展快，多误诊为急性再障。下列特点有助于鉴别：贫血重，网织红细胞可为0，伴重度粒细胞减少，但血小板减少多不明显，出血较轻；骨髓增生多活跃，二系或三系减少，但以红系减少为著，片尾可见巨大原始红细胞；病情有自限性，不需特殊治疗2 6 周可恢复；血清铜显著增高，红细胞铜减低。4.恶性组织细胞病（ MH)常伴有非感
10、染性高热，进行性衰竭，肝、脾、淋巴结肿大，黄疸，出血较重，外周血全血细胞明显减少，可见异常组织细胞，多部位骨髓检查找到异常组织细胞，常有吞噬现象。5. 其他需除外的疾病有纯红细胞再障、巨幼细胞贫血、骨髓转移癌、肾性贫血、脾亢等。七、治疗1. 雄激素（ Androgen) ：为治疗慢性再障首选药物 , 临床常见的品种及用法如下。1.1司坦唑醇 ( 康力龙 Stanozolol)24mg / 次, 每日三次口服；蛋白同化作用为甲睾酮 的 30 倍, 雄激素活性仅1/4。1.2 十一酸睾酮 ( 安雄 Testosterone Undecanoate)为长效制剂 , 首剂 1g, 肌肉注射 , 以后每
11、次500mg, 每月二次 .或 40mg,每日三次口服。单一雄激素治疗慢性再障的有效率约在 50%左右 . 用药剂量要大 , 持续时间应足够长 , 至少三个月。 治疗半年无血红蛋白增加 , 才算无效 . 若一种雄激素无效 , 可换用另一种雄激素或同时用两种雄激素治疗。 用药 12 月后 , 输血减少,网织上升 , 血红蛋白增加, 说明有效 , 白细胞恢复慢, 血小板恢复较难. 有效的病例 , 不能突然停药, 需减量维持至少半年 , 否则可能复发 . 复发患者有的再用药仍效。雄激素的副作用主要是肝损害和男性化. 前项表现为GPT增高 , 胆汁淤积性黄疸。2. 免疫抑制剂 已成为再障 , 特别是急
12、性再障的主要治疗措施之一. 应用时需要注意保护性隔离和支持疗法。2.1 抗淋巴细胞球蛋白/ 抗胸腺细胞球蛋白(ALG/ATG). 目前是一些不适合作骨髓移植治疗的急性再障患者的主要治疗措施医学. 全在线通常剂量为1215mg/kg d,静脉滴注 , 第 15 天 . 同时合并使用泼尼松1mg/kg d, 二周后开始减量, 疗程一个月 . 有效率在 50%左右。2.2 环孢菌素A(CSA)髓中红，粒比例较高者治疗急慢性再障, 有相同的有效率(E/G0.6),效果较好。, 一般在50%60%年.龄与性别在治疗上无显著差异, 而骨2.3 大剂量甲基 泼尼松龙 (HD-MP) 疗效不如ALG/ATG和 CSA据报道在20%左右 , 对急性再障的早期死亡率高, 小儿的疗效可能优于成人。2.4 大剂量 环磷酰胺 (HD-Cy)来源于个别患者经HD-Cy 预处理后未接受移植, 或移植未成功, 但自身造血功能却得到恢复 . 仅有个别报道, 方法为环磷酰胺45mg/kg d,静脉输注 , 共 4 天 . 治疗 10 例重型再障 ,7 例完全缓解 , 随访 7年以上 , 无晚期克隆性疾病发生. 同时用恩丹西酮能改善恶心, 呕吐等严重的消化道症状。大量输液和合并使用的美斯钠 ( 巯乙磺酸钠 ,Mesna), 可预防出血性膀胱炎 , 用药后中性粒细胞和血小板在
