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1、术前介入化疗联合手术治疗晚期大肠癌 作者：张伟 王子卫 程勇 熊兵红 大肠癌是我国常见的恶性肿瘤，早、中期大肠癌治疗已取得较好疗效，但有10%15%的大肠癌患者在确诊时已失去手术机会，自然生存期为415个月。如何提高晚期大肠癌手术切除率，延长患者生存时间是临床亟待解决的难题。我院自2000年开始对晚期大肠癌进行术前介入化疗，取得了一定疗效。现就我科施行术前介入化疗的36例晚期大肠癌治疗情况总结如下。 1 资料和方法 1.1 一般资料 36例患者均经术前病理确诊，其中男性22例，女性14例，年龄2576岁(平均年龄53岁)。直肠癌30例，结肠癌6例。病理诊断：10例管状腺癌，5例高分化腺癌，6例
2、低分化腺癌，7例中分化腺癌，4例黏液腺癌，4例印戒细胞癌。9例因盆腔转移而仅行乙状结肠造口术，3例为术后盆腔内复发，8例为术后肝转移，其余16例术前经CT、MRI、B超检查确诊为盆腔内转移、肝转移或肺转移。均有可测量病灶及相应症状，血常规、肝肾功能、心电图正常。 1.2 治疗方法 所有病例术前行Seldinger法股动脉插管，在数字血管减影(digital subtraction angiograph,DSA)下超选动脉，升结肠癌选回结肠动脉或右结肠动脉；降结肠癌、乙状结肠癌及直乙交界部癌选肠系膜下动脉；高位直肠癌选直肠上动脉；低位直肠癌选双侧髂内动脉；合并盆腔、肝转移及肺转移再分别加选双侧髂
3、内动脉、肝固有动脉及支气管动脉进行双介入治疗。先推注化疗药物：5Fu 0.75 g/m2、LV 200 mg/m2、奥沙利铂130 mg/m2。药物注射完毕后，在超选肿瘤血管的前提下方可以超液化碘油、明胶海绵细条或丝线进行栓塞。一般先以超液化碘油与少量奥沙利铂混合均匀作栓塞剂栓塞，在DSA下观察碘油在肿瘤局部沉积满意，无返流即可，常用量57 ml。若沉积不满意，改用明胶海绵细条或丝线栓塞。术毕拔出导管，穿刺点压迫15 min后加压包扎。所有患者于介入后721 d(平均14 d)手术。 1.3 病理学观察 将手术切除的组织标本经10甲醛溶液固定，常规石蜡切片， 苏木精伊红染色， 观察肿瘤坏死的程
4、度、细胞结构的变化。根据肿瘤坏死程度，将其组织学变化分为4级：0级无效，级轻度坏死，级中度坏死，级重度坏死。 1.4 随访 采用定期复查和信访等形式， 时间为3年， 随访率达94.44%。 2 结果 2.1 术前介入化疗的相关并发症 28例患者出现恶心、呕吐、食欲不振等症状，2例术中出现剧烈腹痛，6例出现发热，8例无明显反应。在使用碘油栓塞的27例患者中21例因碘油沉积不满意，再辅以明胶海绵细条或丝线栓塞，其中3例出现左下肢疼痛、麻木，未出现肠坏死、穿孔。 2.2 手术治疗 所有患者均于介入术后721 d(平均14 d)进行手术，有21例行根治性切除，11例行姑息性切除，4例未能切除。3例联合
5、全子宫加双附件切除，2例联合肝叶切除，2例联合输尿管部分切除。术中发现大部分肿瘤有不同程度缩小，肿瘤与周围组织出现明显水肿带，浸润粘连减轻，局部组织疏松，容易剥离。在以丝线栓塞的患者，术后剖视标本可于肿瘤供血动脉中找到栓塞的丝线，手术切除率为88.9%。 2.3 病理学变化 病理发现癌细胞坏死较广泛，坏死多发于血管周围，组织有明显炎症反应，炎性细胞浸润，发现8例级(高度有效)，18例级(中度有效)，6例级(轻度有效)，1例0级(无效)，1例未发现癌细胞。 2.4 生存时间观察 2例失访， 1、 3年生存率分别是79.41%(27/34)、52.94%(18/34)。 3 讨论 术前介入化疗作为
6、晚期大肠癌综合治疗的一个重要环节，在大肠癌治疗中的作用日益受到重视1。临床使用已越来越广泛，并取得较满意疗效。通常晚期大肠癌患者一般情况差，不能耐受全身化疗，介入化疗能提高局部肿瘤组织药物浓度，全身循环浓度降低，毒副反应相应降低。经动脉灌注化疗药物，药物效价可提高220倍，疗效提高410倍。介入化疗创伤小，患者痛苦小，操作较容易，对于未手术或只接受过造瘘术的患者，肿瘤局部血管、淋巴回流未破坏，给药容易到达肿瘤区，在局部充分发挥作用。故可以使肿瘤缩小，减少局部微小转移，降级降期，提高手术切除率。 我们回顾分析了36例不能切除的晚期大肠癌患者，进行术前局部动脉灌注化疗和/或栓塞加手术联合治疗。对于
7、晚期大肠癌，介入治疗明显地提高了手术切除率及生存率。其可能的作用机制是：化疗药物可以直接杀伤癌细胞。高浓度的化疗药物通过肿瘤供血动脉进入肿瘤内部，改变了肿瘤细胞的生存环境，直接杀伤肿瘤细胞。局部炎性浸润。动脉灌注化疗后，肿瘤组织出现细胞间质水肿、纤维增生及大量炎症细胞浸润。炎细胞浸润可提高局部免疫功能，加强了局部抗肿瘤效应。肿瘤供血动脉闭塞。化疗药物刺激肿瘤血管，使其内膜增厚，发生血管炎、血管闭塞，甚至癌灶内血栓形成，进一步影响了癌细胞血供，加剧了肿瘤组织坏死。提高肿瘤对化疗药的敏感性。调节肿瘤的细胞周期。抑制肿瘤细胞增殖活胜。启动肿瘤细胞的凋亡机制2。袁建华等3对66例大肠癌患者术前经导管动
8、脉内联合抗癌药物灌注治疗，治疗后530 d(平均12 d)手术切除肿瘤，其中50例切除标本作了组织学疗效和细胞凋亡观察。结果示介入治疗后凋亡细胞密度明显高于介入治疗前(P<0.001)。不同病理分期肿瘤的组织学疗效之间差异无统计学意义(P>0.30)。不同病理分期肿瘤的细胞凋亡差异也无统计学意义(P>0.05)。1、3年生存率分别为95.1%、71.1%。介入治疗后66例中手术根治58例，根治率为87.9%。大肠癌术前经导管动脉灌注化疗，肿瘤组织学疗效显著，肿瘤细胞凋亡明显。胡庭杨等4报道术前动脉灌注抗癌药物治疗大肠癌组织学疗效显著，可降低淋巴结转移率。 术前介入治疗除化疗药
9、物导致肿瘤细胞坏死凋亡外，碘油液、明胶海绵及丝线栓塞也可造成肿瘤血管的炎性反应、栓塞及肿瘤的部分液化。我们观察到行局部灌注化疗加栓塞的患者，较之单纯局部灌注化疗者，肿瘤缩小明显，癌细胞坏死更为广泛，而在使用碘油作栓塞剂时疗效尤为明显。其可能的作用机制是：栓塞剂将肿瘤的供血血管阻塞，阻断了肿瘤的血供，使肿瘤细胞坏死，尤其当使用碘油作为栓塞剂时，碘油沉积于瘤体内，其所携带的化疗药物缓慢释放可长时间作用于肿瘤细胞，并可直接阻断肿瘤的周围血供和主要供血动脉，使其缺血坏死，从而取得更为良好的疗效。但是我们观察到，在使用碘油栓塞剂时，其在空腔脏器中的沉积满意度较之肝脏等实质性脏器较差，因此其疗效有不同程度
10、的降低。孙伟等5报道通过上述治疗，进展期直肠癌瘤体生长缓慢或缩小，提高了手术切除肿瘤的机会，其机理主要是可能通过诱导癌细胞的凋亡以及肿瘤供应血管的栓塞。本实验也采先化疗后栓塞方法，获得同样效果。本实验术前介入治疗后仅出现胃肠道反应，术后无吻合口瘘。许剑民等6观察到术前介入化疗后，切口愈合不佳及吻合口瘘的发生率与对照组比较差异无统计学意义。肝功能异常及白细胞下降发生率较对照组稍高，治疗后可恢复。认为术前肝动脉联合区域动脉灌注化疗安全、有效，可显著降低期结直肠癌术后肝转移发生率，延长患者生存期。 张伟，等. 术前介入化疗联合手术治疗晚期大肠癌(附36例疗效分析) 总之，对晚期大肠癌进行术前介入，可
11、提高手术切除率，减少术后肿瘤的复发和转移，提高生存率，对不能切除的大肠癌，可改善出血及疼痛等症状，提高生存质量，也不失为一种有效可行的治疗手段。【参考文献】 1 Penna C, Nordlinger B. Surgery and local treatments of liver metastases from colorectal cancer: how to improve resultsJ. Scand J Surg,2003,92(1):90-96.2 顾晋，李明.结直肠癌术前区域动脉灌注化疗J.中华胃肠外科杂志，2001，4(4):212-214.3 袁建华,赵仲生,邓高里，等.介入联合手术综合治疗大肠癌的临床应用J.介入放射学杂志，2003，12(5):345-347.4 胡庭杨，袁建华.大肠癌术前动脉灌注化疗的组织学疗效分析J.中国肿瘤，2001，10(1):44-45.5 孙伟，李红.术前介入化疗结合手术治疗进展期直肠癌J.中国肛肠病杂志，2002，22(4):28-29.6 许剑民，钟芸诗，牛伟新，等.术前肝动脉联合区域动脉灌注化疗预防结直肠癌术后肝转移J.中华医学杂志，2006，86(2):88-92.
