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1、手性药物萘普生的光学拆分法制备一：实验目的掌握用光学拆分法制备手性药物萘普生，了解拆分消旋化合物的原理，学习用旋光仪 分析手性药物中间体光学纯度的方法。二：实验原理具有手性的药物其对映体往往有完全不同的药理活性，单一对映体的手性药物因其药效 高、副作用低和安全等优点，受到了化学家和制药企业的重视，近二、三十年，手性药物得 到了很大的发展，其销售额以每年15的速度在增长。萘普生为非甾体类抗炎镇痛药，用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、胃关节炎、强直性 脊柱炎、痛风、关节炎、腱鞘炎.亦可用于缓解肌肉骨骼扭伤、挫伤、损伤以及痛经等所致 的疼痛。研究表明（S）-萘普生的药效是（R）-萘普生的28倍。目前获
2、得单一手性化合物的方法主要有：手性源合成法：以手性物质为原料合成其他 手性化合物。不对称催化合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到单一对映体化合物的 方法。外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，利用物理化学或生物方法将外消旋体拆分 成两个对映体，其中化学拆分法是工业生产上广泛应用的方法。化学拆分法是利用如果外消 旋体分子含有的活性基团与某一光学活性试剂（拆分剂）进行反应，生成两种非对映异构体 的盐或其它复合物，再利用它们物理性质（如溶解度）和化学性质的不同将两者分开，最后 把拆分剂从中分离出去，便可得到单一对映体。本实验拆分的反应式如下：H3CO（土）-萘普生CH3CHCOOH（）-葡辛胺拆分H
3、3CO（+）-萘普生ch33CHCOOH反应结束后得到的产物（S）-萘普生，需测定其对映选择性，即产物的对映体过剩（ee 值）。其测定方法有多种，本实验利用的是旋光仪的方法。三、仪器和试剂旋光仪；熔点仪；磁力搅拌器（带加热控温）；搅拌子；100 ml烧瓶；冷凝管；布氏漏 斗；烘箱；小勺。主要原料、试剂的规格和用量名称规格用量外消旋萘普生C.P.2.5 g（）-葡辛胺C.P.3.2 g甲醇C.P.30 mL氢氧化钠A.R.少量盐酸少量氢氧化钾A.R.少量三氯甲烷A.R.少量四、实验步骤1. （+）-萘普生（一）-葡辛胺盐的制备将甲醇30 ml、外消旋萘普生2.5 g及（）-葡辛胺3.2 g依次投
4、入100ml单口瓶中，搅 拌，缓缓加热至55C，待物料全部溶解后，继续升温至回流，于67C回流30min。反应毕， 停止加热，撤去水浴，继续搅拌，自然降温，约在44C左右开始有白色颗粒状沉淀析出， 待温度降至室温（25C），停止搅拌，静置10 min，抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，抽干，于 100C烘干（约10 min），得（+）-萘普生（一）-葡辛胺盐，称重。2. （+） -萘普生的制备将上步得到的（+）-萘普生（一）-葡辛胺盐置烧杯中，加10倍量水（约25 ml），滴 加5% （1.25mol/L）氢氧化钠溶液至pH大于10,于45C加热、搅拌0.5h,冷至室温，抽滤， 滤饼用水洗涤，抽干，压
5、实，烘干，回收（一）-葡辛胺。滤液用盐酸调节pH 12,析出（+ ） -萘普生，抽滤，滤饼用少量水洗涤，抽干，于100C烘干（约20 min），得纯品，称量，计 算收率。测比旋光度。文献值：aD=65C（c1, CHCl3）。3. （-） -萘普生的消旋化将制备得到的（+）-萘普生（一）-葡辛胺盐母液按上法用5% （1.25mol/L）氢氧化钠 溶液碱化至pH大于10,滤去析出的（一）-葡辛胺，滤液以盐酸酸化，调节pH 12,得（-） -萘普生。将（-）-萘普生置于100ml烧瓶中，加氢氧化钾3.5 g、水5 ml，加热回流，于130 C 反应3h。反应毕，加水100ml,以盐酸酸化，析出固体
6、，抽滤，滤饼用少量水洗涤，抽干, 干燥，得消旋萘普生，称量，测比旋光度。4. （-） -葡新胺的回收精制有制备得到的母液（+）-萘普生（一）-葡辛胺盐含（-）-萘普生（一）-葡辛胺盐, 先经碱化，分出（） -葡辛胺，将上述回收的（） -葡辛胺加在一起，加水（1： 40），搅 拌下用盐酸调pH 13,使完全溶解，抽滤，除去棕黄色杂质，滤液碱调pH10,使白色沉 淀充分析出，抽滤，滤饼用水洗涤至pH 89，于90C烘干，得（一）-葡辛胺，称量，计算 回收率（约95%左右）， m.p.124126C， aD=17.29（c2， DMSO）。5. 比较成盐反应中使用甲醇作为溶剂和乙醇作为溶剂的优劣之处。6. 考察拆分剂对产物（+ ）-萘普生的化学产率及ee值的影响，可用的拆分剂有（一）-a 苯乙胺、L-赖氨酸、葡甲胺和辛可尼丁。五、数据处理1、化学产率，包括单程产率和总产率2、用旋光度计算ee值六、思考题1、获得手性化合物的途径有哪些？2、什么叫对映体过剩？ ee值的计算方法？常用的测定方法有哪些？3、用旋光仪分析手性化合物ee值的原理是什么？
