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1、年产13吨伐昔洛韦车间工艺设计医药化工学院 制药工程专业 学生：严国平 指导教师：目录前言盐酸伐昔洛韦化学名L一缬氨酸2-(2-氨基-l，6- 二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基乙酯盐酸盐，临床主要用于治疗水痘带状疱疹及I型、II型单纯疱疹等病毒感染。本设计介绍了年产13吨伐昔洛韦车间生产工艺设计，本项目生产伐昔洛韦采用的是化学合成法，以阿昔洛韦为主要原料经酯化、氢化反应得到粗品，在经精化得到产品。其中酯化反应产率为90%，氢化反应产率为90%，根据理论计算设计生产工艺。本设计说明书正文部分包括伐昔洛韦的产品概述、工艺路线论述、全流程物料衡算、设备选型与计算、车间布置设计、工程经济等内
2、容，并绘制了一系列相关的工艺图，包括全流程带控点流程图和不带控点流程图各一张、物料流程框图、车间平、立面布置图、精烘包平面示意图。本设计是初次设计，简单设计了生产伐昔洛韦的运用较广的生产工艺，设计思虑如下：物料衡算，先根据生产要求，以两天一批算出每批成品量，求出每批需投入的原料量，在进行其他原料、中间产品等的计算。设备的选型与校核实根据物料衡算来设计的，车间设备布置详见附表。设计任务时间紧再加上设计经验不足，难免有错误之处，望老师批评指正。第一章 设计任务概述1.1 年产量与工作日1.1.1年产量 13t/年1.1.2工作日 330d1.2 产品概述1.2.1产品名称 1.中文名 伐昔洛韦 2
3、.英文名 Valacyclovir 3.化学名 L一缬氨酸2-(2-氨基-l，6- 二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基乙酯1.2.3 结构分子式：C13H20N6O4分子量：324.341.2.4 理化性质本品为白色或类白色粉末，无臭，本品在水中易容，甲醇中溶解1.2.5临床应用伐昔洛韦(valaciclovir, VCV)是葛兰素史克公司继阿昔洛韦(aciclovir, ACV)之后研制的新一代抗病毒药 ,主要用于治疗水痘带状疱疹及、型单纯疱疹病毒感染，包括初发和复发的生殖器疱疹病毒感染，伐昔洛韦更高于阿昔洛韦的生物利用率，对乙肝也有明显的治疗效果，国外文献还报道了伐昔洛韦对巨细胞病
4、毒和EB病毒活性增强，能预防由巨噬细胞引起的视网膜炎。1.2.6 国内外研究现状目前国内主要的合成路线是用阿昔洛韦与N-苄氧羰基-L-缬氨酸缩合，再经PdC氢化脱苄氧羰基得，因为此法工艺相对稳定，但PdC用量大，成本较高，且需耐压设备。本品可以用于阿昔洛韦的所有适应症，国外已成功地取代ACV作为治疗带状疱疹、单纯疱疹和生殖器疱疹的一线药。1.3 原料的选择与质量标准1.3.1主要原料DMF、阿昔洛韦、DCCD、MAP、乙酸、甲醇、Pd/C、氢气、水、丙酮、CBZ-L-valine1.3.2原料的质量标准原料名称质量标准DMF含量99%阿昔洛韦白色结晶性粉末；含量98%DCC白色有气味的晶体；试
5、剂级DMAP白色粒状结晶性不低于99%；试剂级CBZ-L-valine98.0%；工业甲醇无色澄明液体，略有酒精气味；99.5%；工业Pd/C10%氢气含量99%溶解水自来水丙酮透明液体；工业乙酸95%第二章 生产工艺选择2.1 工艺选择说明 查阅文献得到多种合成伐昔洛韦的路线，不是产率不高就是产品不稳定或等诸多问题，经论证，采用国内主要在应用的合成方法，即阿昔洛韦与CBZ-L-valine反应成酯，再经过氢化反应得到目标产物，此法相对其他工艺路线不会影响产品的产量和质量，比较符合经济，资源等条件，而且原料价廉，而且收率高，效益好。2.2 工艺过程及工序划分2.2.1工序过程 阿昔洛韦与CBZ
6、-L-valine反应成酯，再经过氢化反应得到伐昔洛韦。其详细的反应历程如下： 缩合物中间体 伐昔洛韦 2.2.2工序划分酯化反应阶段：以DMF、阿昔洛韦为原料，加热加入DCC、CBZ-L-valine、DMAP 降至室温，搅拌反应30h，浓缩加甲醇、结晶，干燥，得缩合物中间体氢化反应阶段：加甲醇、Pd/C搅拌，通入氢气5h，过滤浓缩至干，加水，过滤加丙酮用95%乙酸重结晶。2.3各步收率酯化反应阶段: 中间体缩合物的产率为90%。氢化反应及精制阶段：目标产物伐昔洛韦的产率为90%。总收率：90%90%=81%第三章 工艺流程设计3.1工艺设计说明工艺流程设计是车间设计的中心，最基础也是至关重
7、要的一步，因为车间工艺设计的其他项目如设备选取、车间布置、管道流程等均受工艺流程限制。伐昔洛韦采用间歇生产模式，经过一系列的合成反应先得到中间产物，再经氢化反应得到粗品，精制最后得到成品。3.2 生产工艺介绍3.2.1酯化反应3.2.1.1操作流程 在干燥的酯化反应釜中，将计量好的DMF用真空抽入搪玻璃反应罐中，开启搅拌，加入计量好的阿昔洛韦，加热至60，依次加入计量好的CBZ-L-valin、DCC、DMAP，保温30min后，降至室温，搅拌反应36小时。TLC检测反应完成。过滤，滤液减压浓缩至干。加入甲醇，加热，冷却至5，结晶，干燥，得缩合物中间体CBZ-L-valin-acyclovir
8、。收率90%。3.2.1.2反应历程3.2.1.3注意事项甲醇是易燃、易挥发的有毒液体，工作时要做好防护。3.2.2氢化反应3.2.2.1操作流程将上步缩合物中间体加入装有计量好的甲醇的氢化罐中，加入计量好的Pd/C,开搅拌，常压通入氢气，反应5小时，过滤，将滤液浓缩至干，加入计量好的水，过滤，除去微量不容物。将计量好的丙酮加入上述滤液中，固体析出，过滤，用95%乙酸重结晶。收率为90%。3.2.2.2反应历程 缩合物中间体 伐昔洛韦 3.2.2.3注意事项反应要通入氢气，所以工作时应要可控制温度，注意防火，以免发生爆炸。3.3工艺流程框图3.4带控点流程图（PID）（见附图）第四章 物料衡算
9、4.1衡算标准：采用间歇操作，以每批投料量为基准；计算单位：Kg4.2设计任务要求一年按工作330天计算，剩余35天用于生产设备检修，则一年生产330/2=165个周期，每个周期生产伐昔洛韦成品量为78.79Kg，年产量为13吨。4.3 投料配比4.3.1 酯化反应投料配比原料规格重量比备注DMF含量99%50体积/质量阿昔洛韦含量99%1DCC试剂级2DMAP试剂级0.15CBZ-L-valine工业1.575甲醇工业50体积/质量4.3.2氢化反应投料配比原料规格重量比备注缩合物中间体自制1甲醇工业37.5体积/质量Pd/C10%0.125氢气含量99%通入5小时溶解水自来水5体积/质量丙
10、酮工业35体积/质量乙酸95%4.4酯化反应的物料衡算4.4.1各原料质量标准和配比表原料名称投料量（Kg）规格重量比DMF3190.05含量99%待添加的隐藏文字内容3500.9445阿昔洛韦67.55含量99%1DCC135.1试剂级2DMAP10.13试剂级0.15CBZ-L-valine106.39工业1.575甲醇2674.98工业500.792总计6184.24.4.2计算过程设本步反应的转化率为90%，其他各步操作损失不计，总收率为90%总进料为6184.2kg;缩合物中间体的产量：67.5522545890%=123.75kg剩余阿昔洛韦：67.55（1-90%）=6.67kg
11、消耗CBZ-L-valine：67.5522525190%=67.82kg剩余CBZ-L-valine：106.39-67.82=38.57kg生成水的量：67.552251890 %=4.86假设溶剂、反应助剂的回收率均为98%，那么,DMF回收量：3190.0598%=3126.25kgDCC 回收量：135.198%=132.40kgDMAP回收量： 10.1398%=9.93kg甲醇回收量：2674.9898%=2621.48kg所以废料量=6184.2-67.55-106.39-3126.25-132.40-9.93-2621.48+4.86=125.064.4.3酯化过程的物料衡算
12、一览表进料出料名称质量（Kg）质量%名称质量（Kg）质量%DMF3190.0551.58缩合物中间体123.752.00阿昔洛韦67.551.09阿昔洛韦6.760.11DCC135.12.18CBZ-L-valine38.570.62DMAP10.130.16DMF3126.2550.55CBZ-L-valine106.391.72DCC132.402.14甲醇2674.9843.27DMAP9.930.16甲醇2621.4842.40废液125.062.02总计6184.2100总计6184.21004.5氢化反应物料衡算4.5.1各原料质量标准和配比表原料名称投料量（Kg）规格重量比缩合
13、物中间体123.75自制1甲醇3675.38工业37.50.792Pd/C15.4710%0.125溶解水618.75自来水51.0丙酮3413.03工业350.788氢气0.49含量99%总计7846.874.5.2计算过程设本步反应的转化率为90%，其他各步操作损失不计，总收率为90%进料为上步缩合物中间体123.75kg;伐昔洛韦的产量为：123.7545832490%=78.79kg副产物的产量为：123.7545813690%=33.07kg剩余缩合中间体：123.75（1-90%）=12.38kg消耗氢气的量为：123.75458290%=0.49kg假设溶剂、反应助剂的回收率均为98%，那么甲醇的回收量为：3675.3898%=3601.87kgPd/C的回收量为：15.4798%=15.16kg丙酮的回收量为：3413.0398=3344.77kg废料量=（3675.38+15.47+3413.03）2%+618.75+33.07=793.90kg4.5.3氢化过程的物料衡算一览表进料出料名称质量（Kg）质量%名称质量（Kg）质量%缩合
