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1、天然药物有效成分及其制剂治疗妇科肿瘤的研究进展福州市传染病院 林翠琴【摘要】了解目前国内中草药和天然药物提取物的抗癌作用及近年来的研究热点。熟悉卵巢癌、宫颈癌等妇科肿瘤致死的最主要病因。抗癌中药有效成分多存在于那些药物中。研究较深入的植物药及中药有哪些方面的问题。针对这些问题对近年来天然药物的有效成分及其制剂治疗妇科肿瘤的研究作一综述。 【关键词】天然药物有效成分 制剂 肿瘤近年来妇科肿瘤患者的比例程上升趋势,如何提高患者的生存质量显得格外重要。中草药和天然药物治疗妇科肿瘤的话题备受关注，其抗癌成分的提取成了近年来的研究热点。卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌是妇科最常见的三种恶性肿瘤，也是妇科肿瘤致
2、死的最主要病因。抗癌中药有效成分多存在于有毒中药、含生物碱类中药中。中国传统医学的抗癌药物如紫杉醇、白花蛇舌草、生物碱类等。现对近几年来天然药物的有效成分及其制剂治疗妇科肿瘤的研究作一综述。1.天然药物及活性成分治疗妇科肿瘤1.1紫杉醇1.1.1来源及药理作用 紫杉醇是一种二萜类化合物,最早由Wani等从短叶红豆杉的树皮中分离到1。是一种具有广谱抗癌活性的化合物,是近十多年来出现的治疗晚期乳腺癌、卵巢癌等疗效最好的药物之一,现已成为治疗这两种癌症的临床一线用药2。 其作用机制是微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体存在动态平衡，紫杉醇可使两者之间失去动态平衡，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺
3、锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，使肿瘤细胞停止在G2期和M期，直至死亡，进而起到抗肿瘤作用3。 1.1.2 临床应用.1紫杉醇治疗卵巢癌目前卵巢癌的死亡率居于妇科恶性肿瘤的首位，大多数患者就诊时已属中晚期，五年生存率仅为2030，卵巢癌已经成为妇科肿瘤中最有待研究的肿瘤之一4。由于紫杉醇的出现显示其独特治疗作用，例如：最早证明紫杉醇对卵巢癌的有效报道是McGuire课题小组。孙燕等用紫杉醇150175mg/m2静滴35h,每34周重复治疗15例卵巢癌,有效率为40%。Andreas用紫杉醇联合顺铂治疗卵巢癌44例,紫杉醇135mg/m2静滴3h,顺铂75mg/m2,每3 周重复治疗共6周期,有效率
4、为75%。Ishikawa等采用单药紫杉醇175mg/m2, 3小时静滴治疗复发晚期卵巢癌21例,结果有效率为35.3%, 中位总生存时间为14.5个月。紫杉醇每周用药剂量为60-80mg/m2, 第l、8、15天; 3周用药剂量是135-175mg/m2, 与卡铂联合治疗复发难治病例, 有效率在50%-72%,中位疾病进展时间为6个月17.5 个月5。.2紫杉醇治疗乳腺癌 1991年Holmes首次报道了紫杉醇对乳腺癌具有良好的治疗效果。紫杉类是目前乳腺癌化疗中最有活性的药物之一 ,紫杉醇单药治疗既往经治疗过的转移性乳腺癌,有效率为32%62% ,治疗既往治疗过的转移性乳腺癌有效率为19%-
5、68%,对蒽环类耐药的转移性乳腺癌,紫杉醇单药治疗的有效率为19%48%1。广东省韶关市粤北医院6,观察TP方案新辅助化疗治疗、期乳腺癌。用紫杉醇135mg/m2，静滴3h，顺铂25mg/m2静滴，均第1天完成；共69个疗程，且在第2疗程后3周按乳腺癌根治术方式行手术切除治疗。结果：CR，18例(期l5例，期3例)，PR，l7例(期l2例，期5例)，NC，6例(期)，PD，1例(期)，有效率RR(CR+PR)83.3%。实验证明，TP方案新辅助化疗治疗、期乳腺癌的疗效肯定。另外，紫杉醇不仅适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。1.2白花蛇舌草来源
6、、性味及活性成分白花蛇舌草为茜草科耳草属植物，性味苦、甘、寒，入心、肝、脾三经, 功效清热解毒、利尿消肿、活血止痛7。 白花蛇舌草含有的许多化学成分对各类癌症有抑制作用,如多糖类对淋巴肉瘤1号腹水型和艾氏腹水癌皮下型; 香豆素类对子宫颈癌l4型、肉瘤180、肝癌实体型;三萜类对淋巴肉瘤1号腹水型、子宫颈癌14型、肉瘤180、肝癌实体型均有抑制作用。临床研究表明,豆甾醇、- 谷甾醇、齐墩果酸、熊果酸、对位香豆酸等可刺激网状内皮系统增生,加强吞噬细胞的能力,熊果酸、齐墩果酸具有抗菌、消炎、抗癌、降酶等作用,抑制肉瘤180 株生长,是抗肿瘤的有效成分8。药理作用白花蛇舌草是通过刺激机体的免疫系统，提
7、高网状内皮系统吞噬功能，使B、T淋巴细胞和单核细胞发挥协同作用，杀伤和吞噬肿瘤细胞9。其药理学特性具有增强免疫、抗化学诱变、抗肿瘤、抗菌、保肝利胆、镇静等作用8。白花蛇舌草对小鼠和人有免疫调节作用,并通过刺激机体的免疫系统杀伤或吞噬肿瘤细胞，这些活性可应用于临床调节免疫功能和治疗肿瘤等疾病10。如赵浩如等研究显示,白花蛇舌草中脱脂水提醇沉多糖可显著抑制S2180实体瘤的生长( P 0.05 )且抑瘤率均超过40%。孟延发等对小白鼠进行了体内实验,结果表明该植物中多糖对S2180肉瘤细胞抑制率高达40%。钱韵旭等探讨白花蛇舌草乙醇提取物(SCD)的体外抗肿瘤活性,结果表明SCD对体外培养的肿瘤细
8、胞有明显的抑制作用,SCD可以显著促进PBMC增殖11。另外，白花蛇舌草含有信号传导通路抑制剂, 对体外培养人宫颈癌细胞株HeLa 细胞增殖有抑制作用7。高冬在实验中12以宫颈癌细胞为研究对象，观察白花蛇舌草在发挥抗癌作用时对细胞内游离钙浓度的影响。通过促进癌细胞内储藏钙的释放和胞外钙离子的内流，显著提高宫颈癌细胞内游离钙的浓度。而钙离子本身是一种诱导细胞死亡的信号，白花蛇舌草通过提高细胞内基础钙的水平达到诱导癌细胞死亡的药效。1.3生物碱类苦参碱苦参为豆科槐属植物,是我国历史悠久的传统药物之一,其性味苦寒,归心、肝、肾、大肠、膀胱经,具有清热燥湿,祛风杀虫,利尿的功能13。苦参碱和氧化苦参碱
9、是苦参中抗癌有效成分,对癌细胞有直接杀伤作用14。 .1抗肿瘤机制很多实验证明苦参碱有抑制肿瘤增殖,诱导分化和凋亡的作用15。例如，苦参生物碱对人宫颈癌细胞株Hela细胞体外增殖起抑制作用。苦参生物碱主要通过改变细胞核酸的分子序列抑制肿瘤生长，诱导SGC-7901细胞凋亡及抑制肿瘤转移而具有抗肿瘤作用16。滕小玲等17 选用人宫颈癌Hela细胞进行体外培养，以0.254.0mg/ml的苦参碱分别处理Hela细胞2472h后，用MTT法检测细胞生长抑制率，流式细胞仪检测细胞凋亡率，倒置显微镜和透射电镜进行形态学观察。结果表明苦参碱对Hela细胞有抑制作用，因此苦参碱对人宫颈癌Hela细胞具有明显
10、抑制作用，诱导细胞凋亡可能是其机制之一。另外苦参素是中药苦参中提取的有效成分,内含氧化苦参碱98%以上及少量氧化槐果碱18。李顺等19将苦参素作用于体外培养的膀胱癌T24细胞，光镜、电镜下观察其形态学变化，检测p53蛋白的表达。结果表明0.625-10 mg/ml的苦参素对T24细胞的抑制率为13.7591.03；T24细胞核质比缩小，形成多个凋亡小体；p53阳性率由76.25 降至25.75 。因此苦参紊对T24细胞生长有抑制作用并可诱导其凋亡，其机制可能为下调p53蛋白表达。朱玉娟等研究表明,苦参素能有效预防或延缓22乙酰氨基芴( 22AAF )诱发大鼠肝癌发生的作用,其机制可能通过抑制R
11、T2PCR检测细胞周期素D1、细胞周期蛋白依赖激酶4 mRNA和免疫组化方法检测增殖细胞核抗原( PCNA )蛋白的表达,从而诱导细胞周期阻滞,抑制肝癌细胞过度增殖18。长春新碱.1来源及作用机制长春新碱是1962 年由长春花中提出的二吲哚类化合物,主要存在于长春花叶中20。属于生物碱类化疗药物,抗肿瘤谱广,其机制是封闭形成微管蛋白二聚体的区域,抑制微管蛋白聚合,干扰微管正常功能,阻止纺锤体形成,使肿瘤细胞停止于有丝分裂中期。同时还可干扰肿瘤细胞的蛋白质代谢,抑制RNA 多聚酶活力以及细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的转运,从而诱导多种实体肿瘤细胞凋亡21。.2抗癌作用长春新碱可引起细胞核
12、崩溃、呈空泡状固缩。但它也作用于细胞膜，干扰细胞膜对氨基酸的运转，抑制蛋白质的合成。它可通过抑制RNA综合酶的活力而抑制其合成，将细胞杀灭于G 期。临床主治淋巴瘤、绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤，对肺癌、乳腺癌、卵巢癌等也有一定的治疗效果22。但研究表明卵巢癌极易对VCR 产生较高水平的耐药,以往的临床资料也显示VCR 对卵巢癌的临床缓解率仅为14%左右。唐东平等研究发现异搏定、潘生丁、黄体酮、环孢素A 等药物能不同程度的逆转VCR人卵巢癌细胞(A2780/ VCR) 对长春新碱的耐受,以黄体酮最明显,可降低耐药指数130倍。这些药物还能不同程度地增加A280/ VCR 细胞内的CVR 浓度,以异搏定
13、最显著,可增加15倍。他们认为这一作用是由于逆转药使耐药细胞表皮的大量P-糖蛋白功能失活,通过增加细胞摄取药物量或延长药物在细胞内滞留时间形成的20。1.4大蒜素活性成分及药理作用大蒜素,又名大蒜新素,是大蒜球茎中分离出的一种化合物,为大蒜的主要有效成分,化学名为二烯丙基三硫化物。19 世纪巴斯德首先发现大蒜具有抗菌活性,此后越来越多的研究证明,大蒜素具有独特的药理活性容易透过磷脂膜和红细胞膜进入细胞内,从而与一些膜内巯基化合物相互作用,发挥其药理作用23。另外大蒜素具有抗肿瘤、预防心脑血管疾病、抗衰老、抗微生物、抗溃疡、提高机体免疫力等多种药理作用24。对肿瘤的影响目前临床应用的大蒜素对肝癌
14、、胃癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、白血病等多种肿瘤均有明显抑制作用。解云涛等在大蒜素抑制小鼠S180生长的研究中，从透射电镜中观察到，肿瘤细胞膜和核膜皱缩、断裂，线粒体出现肿胀和空泡样改变，表明大蒜素对肿瘤细胞有直接杀伤作用25。张桂梅等研究了大蒜素对巨噬细胞杀灭和抑制小鼠S180 肉瘤细胞、艾氏腹水癌细胞及肝癌细胞活性的影响，研究表明，大蒜素单独或与其它激活剂协同作用时，具有增强巨噬细胞的抗肿瘤活性作用，同时可增强某些瘤细胞对巨噬细胞介导的细胞毒作用的敏感性26。俞超芹等27研究大蒜素对卵巢癌细胞株HO8910的抑制作用，用不同时间不同剂量大蒜素作用于HO8910，通过肿瘤细胞药敏试验
15、，观察肿瘤细胞存活率，并通过透射电镜观察一定剂量的大蒜素作用于HO8910一定时间后，使肿瘤细胞形态的改变。结果显示：50100 gml大蒜素可显著抑制肿瘤细胞的生长，且在作用2 h时即出现显著的抑制，随着作用时间的延长，抑制作用愈明显，72 h达到高峰。2.天然药物有效成分制剂治疗妇科肿瘤2.1复方沙棘籽油栓合成及药理作用复方沙棘籽油栓是以中医基础理论为依据，按中药君臣佐使配伍规律28，是沙棘籽油、蛇麻子、苦参、炉甘石、没乳香、冰片应用现代制药工艺制成的复方制剂。具有抗菌、消炎、杀虫、止痒、清热燥湿、解毒敛疮、活血祛瘀、消肿止痛、生肌、排脓、提高机体免疫功能、促进糜烂面修复及伤口愈合等功效29。宫颈糜烂是妇女常见的一种慢性宫颈炎，因其有白带异常及性交后出血，常常给许多妇女增加困扰，临床上应用复方沙棘籽油栓治疗宫颈糜烂取得了满意的效果30。其采用微波术后阴道纳入复方沙棘籽油栓, 使宫颈糜烂的坏死组织分离并很快排出。生长出新的鳞状上皮，并促进糜烂面血液循环, 促进组织更新修复, 加快糜烂面愈合。同时可以使局部血管迅速收缩, 有效止血, 还可以维持阴道的弱酸性环境, 恢复其生理状态31。配合微波治疗宫颈糜烂微波治疗是近年来应用的一种物理疗法 ,主要是利用微波对组织产生的热效应使组织蛋白凝固 ,起烧灼凝固及止血的目的32。其配合微波治疗宫颈糜烂临床治疗效果好。例如31，将120例中、重
