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1、第十章2分药物制剂的稳定性考点摘要 注意：老师为方便大家理解，对本章内容进行了重新整理，对部分知识点进行了扩充讲解，希望大家认真学习第一节概述一、药物制剂稳定：药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。二、研究内容：考察不稳定的影响因素寻找避免或延缓不稳定因素的方法增加药物稳定性预测有效期。三、药物制剂的基本要求：安全、有效、质量可控四、药物制剂稳定性研究的意义在于：1.保证药品质量，作到安全、有效、稳定2.用于指导新药及其剂型的研制开发3.减少损失，创造经济效益五、稳定性的两个方面药物制剂的稳定性主要包括化学、物理两个方面1.化学稳定性：药物由于水解
2、、氧化等化学降解反应，使药物含量、色泽产生变化，产生毒副作用。 2.物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。六、药物稳定性以化学动力学为基础用化学动力学的方法可以：1.药物降解机理的研究2.药物降解速度的影响因素的研究3.药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价4.防止（或延缓）药物降解的措施与方法的研究七、化学动力学中反应级数的概念：-dC/dt=kCnK：反应速度常数C：反应物的浓度大多数药物的降解反应可用零级、一级（或伪一级）反应进行处理。研究药物的降解速度：n：反应级数，n0，为零级反应
3、；n1，为一级反应；n2 为二级反应，以此类推。1.零级反应速率方程：-dC/dt=k0积分得：C=C0-K0t零级反应速度与反应物浓度无关，而受其他因素的影响，如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。2.一级反应速率方程：-dC/dt=kC积分得：lgC=-kt/2.303+lgC0一级反应速度与反应物浓度有关半衰期（t1/2）：是药物分解一半所需时间t1/20.693/k恒温时，一级反应的半衰期与反应物浓度无关有效期（t0.9）：药物降解10%所需的时间，恒温时：t0.90.1054/k例：预测发生一级反应的药物，其半衰期（）A.与初始浓度C0无关B.与t时反应物浓度有关C.与反应常
4、数k无关-与反应常数k乘反比D.与初始浓度C0有关-与初始浓度C0无关E.与反应时间有关t1/20.693/k例：某药物降解服从一级反应，其消除速度常数K0.0096（天），其半衰期为（）A.5天B.72.2天C.11天D.33天E.95天t1/20.693/k例：某药物以一级反应速度分解，其分解速度常数K210-3（天-1），那么此药物的有效期是（）A.10天B.27天C.40天D.53天E.60天t0.90.1054/k十的负3次方=1/10=1/1000等于0.0010.105420.001=52.7天八、制剂中药物的化学降解途径（降解途径有哪些；每一类降解中的适用对象是什么，以及典型药
5、物）药物降解的途径：水解，氧化，.异构化，聚合，脱羧每一类降解中的适用对象是什么水解适用对象是：（1）酯类药物：（2）酰胺类药物：氧化适用对象是（1）酚类药物：（2）烯醇类药物 （3）芳胺类（4）吡唑酮类（5）噻嗪类：异构化适用对象是，聚合适用对象是脱羧适用对象是每一类降解中的典型药物水解降解中的典型药物：酯类药物：盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸的水解是此类药物水解反应的代表 内酯： 毛果芸香碱、华法林钠氧化降解中的典型药物（1）酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠 （2）烯醇类药物：维生素C（抗坏血酸） （3）芳胺类：如磺胺嘧啶钠 （4）吡唑酮类：如氨基比林、安乃近 （5）噻嗪类
6、：如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪异构化降解中的典型药物，光学异构化：左旋肾上腺素（易氧化）、毛果云香碱（内酯类药物，可以发生水解）；麦角新碱 几何异构化：维生素A，肾上腺素聚合降解中的典型药物：氨苄青霉素脱羧降解中的典型药物：对氨基水杨酸钠，对氨基苯甲酸1. 水解 是药物降解的主要途径之一，易水解的药物主要有酯类（包括内酯）和酰胺类（包括内酰胺）等。酯类药物的水解常用伪一级反应处理，降解速度与药物的浓度成正比，而与H+和OH-的浓度无关。（1）酯类药物：（记忆典型药物）含有酯键的药物在水溶液中或吸收水分后很易发生水解，生成相应的醇和酸。盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸的水解是此类药物水解反应的代表，除此之外
7、，盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品等内酯：毛果芸香碱、华法林钠（2）酰胺类药物：（记忆典型药物）酰胺类药物易水解生成相应的胺与酸，有内酰胺结构的药物，水解后易开环、失效。氯霉素（流通蒸汽灭菌法）、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚葡萄糖注射液，静脉注射用脂肪乳剂，右旋糖酐，氯化钠输液，橡胶塞等用热压灭菌法；维生素C注射液，盐酸普鲁卡因注射液，醋酸可的松注射液，氯霉素滴眼剂采用流通蒸汽灭菌法；2. 氧化：（记忆典型药物）药物在催化剂（微量金属离子）、热或光等因素的影响下，与氧形成游离基，然后产生游离基的链反应，如：维生素A或维生素D。所以对于易氧化药物要特别注意光
8、、氧、金属离子对它们的影响。氧化作用与药物化学结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。（1）酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等药物分子中都具有酚羟基，极易被氧化。如肾上腺素氧化后先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。左旋多巴氧化后生成有色物质，最后产物为黑色素。（2）烯醇类药物：维生素C（抗坏血酸）（3）芳胺类：如磺胺嘧啶钠（4）吡唑酮类：如氨基比林、安乃近（5）噻嗪类：如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪3.其他反应（1）异构化：异构化一般分为光学异构化和几何异构化。 光学异构化又可分为外消旋化和差向异构化左旋肾上腺素（易氧化）、毛果云香碱（内酯类药
9、物，可以发生水解）；麦角新碱易发生氧化又易发生异构化的是：肾上腺素易发生氧化又易发生光学异构化的是：肾上腺素易发生氧化又易外消旋异构化的是：肾上腺素易发生光学异构化又易发生水解的是毛果云香碱易发生水解又易发生差向异构化的是毛果云香碱如左旋肾上腺素具有生理活性，水溶溶解在pH4时的外消旋化速度较快。毛果云香碱在碱性条件下发生差向异构化生成活性较低的异毛果云香碱；麦角新碱差向异构化后生成活性较低的麦角炔春宁。几何异构化维生素A（氧化）（维生素C氧化、维生素D氧化）易发生氧化又易发生异构化的是：维生素A，肾上腺素 易发生氧化又易发生几何异构化：维生素A（2） 聚合：聚合是指两个或多个药物分子结合在一
10、起形成复杂分子的反应。氨苄青霉素氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中可发生聚合反应，形成二聚物或高聚物。（3）脱羧对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下，对氨基水杨酸钠很易发生脱羧现象生成间硝基酚，并可进一步氧化变色。对氨基苯甲酸普鲁卡因水解产物 氧化+异构化：肾上腺素氧化+光学异构化：肾上腺素氧化+外消旋异构化：肾上腺素水解+异构化：毛果芸香碱水解+光学异构化：毛果芸香碱水解+差向异构化：毛果芸香碱氧化反应：维生素A、C、D氧化+异构化：维生素A、肾上腺素氧化+几何异构化：维生素A第二节影响药物制剂降解的因素及稳定化方法一、影响药物制剂降解处方因素：pH值、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活
11、性剂、辅料1.pH值的影响：药液的pH值不仅影响药物的水解反应,而且影响药物的氧化反应。（1）当pH值很低时，主要是酸催化；（2）当pH值较高时，主要是碱催化。反应速度常数与pH关系的图形，称为pH-速度图，曲线最低点对应的pH值即为pHm，该pH值条件下液体制剂中的药物最稳定。故应通过试验确定最稳定pHm。2.广义酸碱催化：给出质子的物质称为广义酸，接受质子的物质称为广义碱。受广义酸碱催化的反应称为广义酸碱催化或一般酸碱催化。常用的缓冲剂如磷酸盐、醋酸盐、硼酸盐、枸橼酸盐及其相应的酸均为广义酸碱。缓冲体系中磷酸盐、醋酸盐对青霉素G钾盐、苯氧乙基青霉素的水解有催化作用。3.溶剂的影响： 溶剂的
12、介电常数与水解反应速度常数K有关k为反应速度常数；为溶剂介电常数；k为趋向时的反应速度常数；ZAZB为溶液中离子或药物所带电荷当ZAZB 0（荷电相同）时， ，K（进攻离子与药物离子荷电相同，采用介电常数低的溶剂，如甘油、乙醇，可以降低水解速度。）巴比妥钠注射液用丙二醇做溶剂，溶剂极性低，药物水解延缓。当 ZAZB0（荷电相反）时， ，k（进攻离子与药物离子荷电不相同）采用介电常数低的溶剂，不能达到提高稳定性的目的4.离子强度的影响：k为降解反应速度常数；k0为溶液无限稀释（=0）时的速度常数；为离子强度；ZAZB是溶液中药物和离子所带的电荷。离子强度对药物降解速度的影响：相同电荷离子之间的反
13、应（如药物离子带负电，受OH-催化降解），加入盐（离子强度增大）会使药物降解反应速度增大。相反电荷离子之间的反应（如药物离子带负电，受H+催化降解），则离子强度增加，会使药物降解反应速度降低。药物是中性分子，ZAZB=0，则u对k无影响。5.表面活性剂的影响： 溶液中加入表面活性剂可能影响药物稳定性。一些易水解的药物加入表面活性剂可使稳定性提高，药物被增溶在胶束内部，形成了所谓的“屏障”，如月桂醇硫酸钠使苯佐卡因溶液稳定性上升。例如吐温80可使维生素D的稳定系性下降。6. 处方中辅料的影响：硬脂酸镁会加速乙酰水杨酸的水解；聚乙二醇做基质会促进氢化可的松软膏中药物的降解。影响药物制剂稳定性的处方因素不包括（）A.pH值B.广义酸碱催化C.光线-环境因素外界因素D.溶剂E.离子强度二、 环境因素外界因素包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。1.温度的影响： 温度升高，反应速度加快。根据Van t Hoff规则，温度每升高
