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1、2020全面基因组测序在乳腺癌诊疗中的意义（全文）乳腺癌是全球性疾病，发病率居女性恶性肿瘤首位。随着肿瘤分子生物学硏究进展，发现乳腺癌发病机制复杂，涉及到多条信号通路的改变。为了让患者在合适的时间接受正确的治疗，多基因检测已成为重要的临床检测手段。近日，医脉通有幸邀请到浙江大学医学院附属第二医院的陈益定教授，就“全面基因组测序在乳腺癌诊疗中的意义”进行分享。随着二代测序的广泛运用，靶向药物的快速发展，临床治疗决策从原来的依据组织来源、病理类型和疾病分期的方式向基于分子表达的个体化治疗方向进展，大量循证医学数据显示出多基因检测在乳腺癌治疗和疗效预测中起着十分重要的作用，基因突变与肿瘤的发生息息相
2、关。因此，在个体化治疗时代，对于乳腺癌患者的治疗也应该基于患者的临床疾病特征和基因数据等多方面因素综合分析（图1）,为患者选择最佳的治疗，延长患者的生存期。GtncrribGData0ClimcdliedlhIruMnoeHe-evalnatiorisndtreatmentupdateaTreatmentPlan1TreatmentPlan2npPMysklanRiOvUesTreatmentPlannClinicalGuidlelliinesEwalluatoOutcomesProgressiainfreesurvivalMiOftality-Tumorresponserate-Sideef
3、fectsHeaithcareCoverage&InsurancePolicy图1肿瘤个体化治疗概要2目前，对于乳腺癌的治疗，获批的靶向药物主要是基于单个生物标志物检测，表1中列举了除HER2过表达的靶向药物外的新的作用靶点或免疫治疗药物，这些药物的使用延长了乳腺癌患者的生存时间，给患者们带来了希望。目前临床常见的单基因检测方法，包括IHC、FISH和PCR，临床上主要用这些方法来检测ERBB2，还有很多药物靶点基因或耐药基因并未常规检测。随着越来越多的靶向治疗和免疫治疗药物的获批，需要更为精准和便捷的检测方法，让乳腺癌患者一次性能检测到更全的靶向基因和耐药基因，使医生对患者的基因突变情况有比
4、较全面的认识，从而让患者有更多、更好的治疗选择。表1基于靶点检测获美FDA批准的乳腺癌药物2、全面基因组测序方法全面基因组(comprehensivegenomicprofiling,CGP)测序通过利用二代测序技术一次可检测超300个基因，包括各种变异类型以及癌症相关的内含子区，另外，经过验证的CGP检测，比如FoundationOneCDx(F1CDx)还可以提供肿瘤突变负荷(TMB)和MSI等信息，TMB是一个泛肿瘤的生物标志物，今年FDA也批准了帕博利珠单抗用于治疗高TMB(TMB-H,10Mut/Mb)的实体瘤患者，为探寻分子治疗靶点和预测免疫治疗疗效提供了重要信息3。传统的单基因检
5、测方法和热点NGS检测一次只能筛查出有限数量的基因变异，会遗漏某些类型的基因变异，不能检测未知的分子变异和TMB/MSI，并且存在多次检测可能耗竭标本的问题。而CGP可以识别基因缺失和基因扩增，检测多种易位和融合。此外，CGP的灵敏度高，可一次检测更多的基因位点，避免患者不必要的额外检测和不必要的再次活检。CGP测序结果经过专业人士的分析，可提示患者可接受的靶向治疗，以及可能存在的耐药情况，减少不适用的药物的使用，提高生活质量；同时可优化已获批分子靶向药物和免疫靶向药物的使用；对于新型临床硏究设计，通过CGP测序的筛选，可增加临床硏究的入组4-6。同时，CGP与全基因组测序（WGS）等覆盖位点
6、更多的检测手段相比，后者需较长的检测时间、费用较高，CGP覆盖的是具有临床价值的基因，检测时间相对较短、费用相对较低，数据分析更具有临床价值。精准检测是精准治疗的基石，随着精准医学硏究的不断深入，CGP的使用会给患者带来更多获益，不论是靶向治疗还是免疫治疗的精准治疗，都能提供个体化治疗方案，CGP无疑是未来指导临床用药的有效手段之一。3、全面基因组测序在乳腺癌诊疗中的运用乳腺癌潜在靶向基因变异的情况较为繁杂，不同亚型潜在基因变异范围广泛，且不同病程的乳腺癌患者具有不同的基因变异情况。与早期乳腺癌相比，转移性乳腺癌突变负荷和克隆多样性增加。且转移性乳腺癌的基因组景观在临床相关基因组变化中具有丰富
7、性，比早期乳腺癌更为复杂。识别与治疗及预后相关的基因组改变，将允许更早和更好地选择治疗方案。通过CGP测序可以指导临床用药，探寻潜在的驱动基因，寻找罕见的突变靶点，探索耐药机制，预估患者能否从治疗中获益，阐明分子机制，有助于药物硏发和新适应症的拓展，为乳腺癌个体化治疗提供了可能性。美国FDA批准的第一个广泛伴随诊断（CDx）FICDx共覆盖324个癌症相关基因以及TMB和MSI，基于CGP测序，可为临床靶向治疗提供依据和建议。有硏究者采用F1CDxCGP对8,654例乳腺癌进行基因表达谱分析，结果显示，CGP可提示靶向的与临床相关的基因组变化，可通过预测对多种疗法的敏感性来对肿瘤进行分层，而I
8、HC、PCR或热点检测无法识别许多临床相关的基因组改变。FICDx可根据每位患者癌症的基因改变情况，为患者考虑适当的治疗方法并发现有可能存在的抗药性问题，是指导所有乳腺癌亚型治疗的强大工具3。在TNBC患者中，通过CGP测序，可以了解到患者的TMB与MSI情况，评估患者后续免疫治疗的可能。此外，对于TNBC或者有家族史，发病年龄早的患者来说，BRCA的检测也尤为重要。在HR+的患者中，内分泌治疗的使用非常常见，PIK3CA、ESR1、NF1等内分泌耐药相关基因的检测也非常重要。此外，HR+患者有较多的靶点及相关临床硏究的选择，比如PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂等，使用CGP
9、测序，一次性检测相关的基因改变，有利于患者获益。对于HER2+患者，也可以选择检测ERBB2的突变，或者PIK3CA等相关基因来寻找下一步治疗的机会。其他的罕见的可靶向的突变如BRAF、NTRK的检测也可以为乳腺癌患者带来希望。更早更全面的了解患者的基因突变情况，有利于对患者治疗情况的预判，可以更早的使用患者可以获益的靶药，避免使用不适合患者的药物。使用CGP可以进行大规模的临床样本的回顾性分析，构建真实世界临床基因数据库。曾有硏究纳入某健康数据库中诊断为非小细胞肺癌（NSCLC），且进行了CGP检测的患者，利用CGP数据构建和验证了一个真实世界的电子病历记录。结果显示，在仅接受EGFR、AL
10、K、R0S1单个基因检测的患者中，再行CGP发现高达30%的患者为假阴性。CGP的准确性得到了后续临床疗效的支持：如5例ALK检测阴性的患者，经CGP检测到ALK阳性结果后，接受ALK抑制剂治疗后，都至少获得了部分缓解（PR）。这项硏究将CGP数据与临床信息结合，将基因特征与临床特征进行优效的关联，建立了一种大型、硏究级的、纵向的临床基因数据库。该方法为了解癌症基因组学和发展精准医学提供了强大的工具。然而在乳腺癌领域，该方面的硏究较少，这也是我们后面可以探索的方向之一。此外，随着数据复杂性和规模的不断增长，人们期望利用深度学习（deeplearning）和人工智能来分析集成的“基因组学”数据，
11、基于CGP建立的基因数据库将有助于癌症的大数据分析，进一步推动癌症精准诊疗的发展9。全面基因组测序检测所面临的挑战要专业的生物信息团队：CGP高质量分析需要生物信息学专业知识的分析和计算，识别基因改变并确定其临床意义，通常需要复杂的算法构建和持续的系统性能统计分析，包括测序覆盖范围的深度和一致性。生物信息学团队需要进行多次调试，以使系统在灵敏度和特异性方面达到最佳性能。缺乏训练有素生物信息学家是许多实验室的发展临床CGP测试服务的主要障碍。随着检测样本的不断增多，肿瘤大数据库的建立，需要更为熟练的人员解读数据与疗效相关性分析。MTB模式的缺乏：基于CGP测序得到的大量基因数据，如何转化为临床获
12、益，这也是CGP测序临床应用上的痛点。因此，肿瘤大数据时代的“MDT2.0”一一MTB（分子肿瘤专家委员会）应运而生。ESMO对于MTB的定义为：一种多学科的协作模式，主要是从分子层面讨论肿瘤精准治疗的问题；临床医生（主要是肿瘤学家）和病理学家是MTB的核心成员，遗传学家、医学生物学家和生物信息学家是重要成员。MTB在欧美国家目前已大力开展。根据美国AUBMC（贝鲁特美国大学医学中心）的数据，87.2%的肿瘤患者在MTB项目中确定诊断方案，87.8%肿瘤患者通过MTB获得治疗计划方案。此外，中国指南共识同样强调要重视MTB的应用。然而MTB模式目前在中国的使用并不多，因此将来推进MTB模式的开
13、展也尤为重要。5、展望乳腺癌的分子机制非常复杂，因此寻找治疗靶点及分析预后因素，让患者获益具有很大的临床需求。尽管目前CGP在中国临床实践过程中的应用还不是特别普遍，但是有很大的临床价值。未来CGP可从以下方面进行硏究：目前靶向治疗的优化，明确靶向耐药机制，开发新一代的抑制剂克服耐药；治疗靶点的拓展，探寻新的更多的治疗靶点，让更多的患者有机会接受靶向治疗；罕见突变位点的识别；免疫单药以及联合用药的合理应用，发掘免疫治疗的真正优势人群。以上治疗的优化都离不开基因检测。同时，使用CGP可以进行大规模的临床样本的回顾性分析，构建真实世界临床基因数据库，对乳腺癌患者的临床特征和基因特征进行优效的关联，建立大型基因数据库。
