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1、肝内胆管癌病理诊断专家共识（2022版）摘要肝内胆管系统是由衬覆的胆管上皮细胞及其所属胆管 周腺体所构成，经逐级分支形成大胆管群（区胆管-段胆管） 和小胆管群（赫令管-小叶间胆管-隔胆管），据此可将肝内 胆管癌（i ntrahepatic cholangiocarcinoma， 2。）相应地 分为大胆管型和小胆管型以及细胆管癌和伴胆管板畸形型 等特殊组织学亚型。由于不同组织学亚型的ICC在细胞形态、 组织结构、生长方式、侵袭行为、免疫表型、分子变异以及 临床预后等方面既有差异，又有重叠，因而ICC的组织学分 型是常规病理诊断中的重点和难点。为此，肝内胆管癌病 理诊断专家共识（2022版）编写专
2、家委员会在第5版WHO 消化系统肿瘤分类的基础上，针对组织学分型诊断标准、免 疫组织化学谱组合策略、需要鉴别诊断的变异类型、治疗性 靶点的分子检测以及病理诊断报告要点等问题，提出了 9条 推荐建议，以期为ICC的规范化和精细化病理分型诊断提供 参考。正文肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC） 是指肝内二级胆管至肝内最小胆管分支的衬覆上皮及其胆 管周腺体发生的恶性肿瘤，并表达胆管细胞标志物。ICC占 原发性肝癌的10%20%，占胆管癌的20%30%。中国的一项 研究显示，在经病理诊断的26 684例手术切除的肝脏原发 性恶性肿瘤中，肝细胞癌和ICC分
3、别占90.2%和8.2%。中国 ICC的年龄标准化发病率在2006至2015年无显著增加（2.0/10万2.2/10万），但同期65岁以上的患者有显著 增加（3.4/10万4.5/10万）。ICC恶性程度高，术后5年 总生存率一般不超过50%。ICC的临床和病理特点与肝外胆管癌明显不同，以往由 于组织学分型不统一和亚型诊断标准不明确，未能形成精细 化的分型诊断模式。近10年来，ICC的组织学亚型诊断取得 显著进展，许多成果被第5版WH。消化系统肿瘤分类采纳。 因而，适时推出ICC组织学亚型病理诊断共识，有助于规范 ICC病理诊断方式，为临床个体化治疗提供精细化的病理学 依据。为此，我国肝脏病理
4、、临床和基础学科的40余位专家， 在细化WHO分类的基础上，共同制定肝内胆管癌病理诊断 专家共识（2022版）。本共识采用改良的GRADE循证医学 证据等级评价和推荐意见分级系统，将证据等级分为15级， 将推荐强度分为强（A）、中（B）、弱（C）3级。一、肝内胆管系统的结构和异质性特点ICC起源于肝内各级胆管的衬覆上皮、胆管周腺体以及 存在于赫令管的干细胞/肝脏前体细胞，肝细胞也可以演变 为ICC。肝内胆管依其管径由小到大，可分为小胆管群（赫令管-小叶间胆管-隔胆管，300 口m）和大胆管群（区胆管 -段胆管，300800 口m;图1）,由此构成了小胆管型和大 胆管型ICC组织学分型的解剖学基
5、础。不同组织学亚型的ICC 在细胞起源、组织结构、免疫表型和分子变异等方面具有高 度异质性。如ICC除表达细胞角蛋白（CK）19等胆管细胞标志物，还可表达CD56等干细胞类标志物。平滑肌段胆管管周腺肝左管毛细胆管（胆小管）区胆管，段胆管肝管赫令管细胆管肝总管肝右管诚八管周麝体 I | a O O隔胆管小叶间胆管 管周腺体图1 肝内胆管系统结构特点示意图胆管细胞也具有形态学和免疫表型上的多样性。如上皮细胞膜抗原（EMA）免疫组织化学染色时，较小的小叶间胆 管表现出与赫令管染色模式相似的腺管腔缘面细胞膜阳性， 而中等大小的小叶间胆管则会出现与隔胆管及以上大胆管 染色模式相似的细胞质阳性。此外，隔胆
6、管在肝脏大体标本 上并不可见，但从这一级胆管开始逐渐出现柱状细胞、黏液 分泌细胞和胆管周腺体。因此，在ICC组织学分型诊断时需 要考虑到胆管细胞的异质性特点。推荐1：肝内胆管系统中小胆管群（赫令管-小叶间胆管 -隔胆管）和大胆管群（区胆管-段胆管）的组织学和解剖学 特点，是小胆管型和大胆管型ICC组织学亚型分类的组织和 解剖学基础，也是在病理诊断中认识和把握ICC组织学亚型 特征的基本依据（证据等级2，推荐等级A）。二、ICC的大体类型1. 肿块型：以肝脏的外周区域发生多见，为肝实质内灰白色结节状实性肿块，边界较清（图2A），周围肝组织或正 常，或伴有慢性病毒性肝炎及肝硬化，为小胆管型ICC的
7、常 见类型。V |U *k珀L te* 5i图2肝内胆管癌（ICC）大体类型；A示肿块型；B示管周浸润型；C示混合型图3大 胆管型ICC； A示癌细胞柱状，排列成不规则腺管状，癌旁多个汇管区有侵犯HE中倍放大； B示高柱状黏液分泌癌细胞HE高倍放大；C示免疫组织化学S-100P蛋白染色阳性EnVision 法 高倍放大图4小胆管型ICC；A示癌细胞立方形，排列成密集的小腺管状，周边无包膜HE 中倍放大；B示立方形无黏液分泌癌细胞HE高倍放大；6示免疫组织化学N-cadherin染色 阳性EnVision法中倍放大2. 管周浸润型：以近肝门区的大胆管发生多见，肿瘤沿胆管壁纵向浸润性生长（图2B）
8、，可伴有肝内胆管结石、硬 化性胆管炎和胆道寄生虫等病变，为大胆管型ICC的常见类3.混合型（肿块型+管周浸润型）：肿瘤沿胆管壁生长 的同时，穿破胆管壁侵犯周围肝实质，形成内部包埋有残留 胆管腔的结节状肿块（图2C），为大胆管型ICC的常见类型。 据报道，与肿块型IC。相比，管周浸润型和混合型ICC的死 亡风险增加45%,混合型ICC更易出现门静脉侵犯、胆道侵 犯或淋巴结转移，也有学者认为，ICC的大体类型与术后总 生存率和无转移生存率无显著相关性。以往报道的管内生长型ICC与胆管内乳头状肿瘤的形态 特点相似，国际抗癌联盟不再将其作为ICC的一种生长模式， WHO分类将其归为胆管内乳头状肿瘤伴相
9、关浸润癌。三、ICC的大体标本取材1. 手术医师应在病理检查申请单上注明肿瘤所在肝叶 和肝段的部位，这对于诊断肿瘤是来自肝内还是肝外胆管十 分重要；对胆管及手术切缘可用染料染色或手术缝线做好标 记以便准确取材。ICC的淋巴结转移发生率为30%60%，其 中肝十二指肠韧带、肝总动脉和胰腺后方等区域淋巴结易受 累及。对送检淋巴结及游离病灶的部位和数目应单独标明。2. 对肿块型和混合型ICC标本取材时，推荐采用7点 基线取材。微血管侵犯是影响ICC患者手术预后的重要病理 因素，微血管侵犯病理分级可参照肝细胞癌。3. 对管周浸润型ICC标本取材时，注重沿受侵胆管壁 纵向剖开，测量受侵胆管的长度、管壁厚
10、度以及肿瘤至切缘 的最近距离，对受侵胆管壁与周围肝实质交界处以及胆管切 缘取材。推荐2： ICC的大体类型与组织学亚型有关；对肿块型 和混合型ICC采用7点基线取材;对管周浸润型ICC取材时， 重点对受侵胆管壁与肝实质交界处以及胆管切缘取材，以检 查ICC的侵犯范围以及是否存在癌前病变（证据等级2，推 荐等级A）。四、ICC的组织病理学特点（一）ICC的病理学概念ICC几乎都是腺癌（95%），因而ICC的病理诊断通常 是指肝内胆管衬覆上皮和胆管周腺体等细胞来源的腺癌。肝 内大胆管也可以发生腺鳞癌、鳞状细胞癌、黏液癌、印戒细 胞癌、淋巴上皮瘤样癌（高表达PD-L1，伴EB病毒感染者预 后较好）和
11、肉瘤样癌（含多分子靶点）等少见或罕见类型肿 瘤，因在发生机制、组织形态、生物学行为以及临床预后等 方面有其特殊性，需要专门作出分型诊断。WHO分类不建议 使用胆管细胞癌（cholangi ocellular carcinoma ）的术语 指代ICC。（二）ICC的组织学分型1.大胆管型ICC： （1）细胞起源：来自肝内大胆管群的 衬覆上皮或胆管周腺体，占ICC的41%59%，血清 CA19-9和 癌胚抗原水平可有不同程度升高，癌旁可有胆管上皮内瘤变 或胆管内乳头状肿瘤等癌前病变。（2）组织特点：类似于 肝门部胆管癌，癌细胞立方形或柱状，中-低分化为主，排 列成不规则腺管状（图3A），有黏液分泌
12、细胞或管腔内黏液 （图3B）；间质有显著的促结缔组织增生反应，此与ICC的 高侵袭性、对化疗和靶向药物的耐药性有关；常见汇管区、 血管、淋巴管、神经侵犯和淋巴结转移。（3）免疫组织化 学标志物：S-100P蛋白（图3C）、MUC5AC、MUC6和三叶因 子1（TFF1）阳性，黏液染色阳性。但抗体型号的不同会影 响表达结果，如S-100P蛋白阳性率为13%56%或29%95%不 等。（4）代表性分子变异：KRAS基因突变率为15%30%， 此外还可有BRAF、EGFR和ERBB2/HER2等基因突变，是治疗 性分子靶点。（5）手术预后：大胆管型和小胆管型2。相 比，术后5年无复发生存率分别为10
13、%和38%，术后5年总 生存率分别为20%和60%；免疫组织化学S-100P蛋白染色阳 性提示侵袭性强和预后差。推荐3：大胆管型ICC以立方形或柱状细胞为主，含黏 液性胞质，排列成不规则腺管状，纤维间质丰富；肿瘤呈浸 润性生长，常有汇管区、血管、淋巴管、神经侵犯和淋巴结 转移；免疫组织化学呈S-100P蛋白、MUC5AC、MUC6及TFF1 阳性，黏液染色阳性；分子变异以KRAS突变常见；临床预 后差于ICC其他亚型（证据等级2，推荐等级A）。2.小胆管型ICC： （1）细胞起源：来自小叶间胆管或隔 胆管，占ICC的41%58%，胆管错构瘤和胆管腺瘤被认为是 其癌前病变。（2）组织特点：癌细胞
14、呈立方形或低柱状， 胞质稀少，多呈中-高分化，缺乏黏液分泌细胞，但起源于 隔胆管的ICC可以含有黏液分泌细胞，癌组织多排列成密集 且较规则的小腺管结构（图4A, 4B）；肿瘤中央区常有明显 的纤维间质，肿瘤周边无包膜，较少侵犯邻近汇管区、血管、 淋巴管及神经。此外，还可以表现为分支导管状、分支小梁 状、微囊状、筛孔状、乳头状以及实体型等多种变异类型， 需要注意鉴别诊断。（3）免疫组织化学标志物：。反应蛋白（CRP）、N-cadherin （图 4C）和CD56 阳性。有报道S-100P 蛋白、TFF1和黏液染色的阳性率分别为51.4%、15.0%和54.1%， 此与大胆管型ICC有一定程度的重
15、叠，需要注意鉴别（表1）。（4）代表性分子变异：IDH1/2基因突变和FGFR2基因融合/ 重排主要发生于小胆管型ICC，也是靶向抑制剂治疗的重要 靶点。（5）手术预后：好于大胆管型ICC； IDH1/2突变型 的预后好于野生型。衰】肝内S!管瘟如炽学咂型状理特点大胜管型肝内管峭小F用EH”縻椀大体吏嵬组炽蜻构湾堡的小探片用构中度细腐无笔径也中.PR性至我用件阍性至-阳性姒上幻凯化学S lM, riri.MU：?AC,MLC4,7XHCRF.H-rixlbelh.CDM4讷瞄忡IDHM1 一驰汁沛肮膈斜BII表1肝内胆管癌组织学亚型病理特点推荐4：小胆管型ICC以立方形-低柱状细胞为主，多呈 密集的小腺管结构，缺乏黏液分泌，但可有多种组织学变异; 少有汇管区、血管、淋巴管、神经侵犯及淋巴结转移；免疫 组织化学呈CRP、N-cadherin和CD56阳性，黏液染色阴性； 代表性分子靶点为IDH1/2突变和FGFR2基因融合/重排；手 术预后好于大胆管型ICC （证据等级2，推荐等级A）。3.小胆管型ICC中的特殊类型：（1）细胆管癌：细 胞起源：来自肝内最小胆管分支的赫令管或细胆管，以及位 于此处的干细胞或肝脏前体细胞，占原发性肝癌的 0.6%1.0%，占ICC的13%40%，这种差异与诊断标准把握的 不同有关；多伴有乙型病毒性肝炎等肝病。WHO分类不建议 使用细胆管
