阿司匹林和扑炎痛的制备 2

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1、阿司匹林和扑炎痛的制备姓名：袁汉辉 学号：20120614128 班级：12生化制药摘要：乙酰水杨酸，通常称为阿司匹林，是由水杨酸和乙酸酐酯化反应合成的。这反 应涉及到水杨酸的酚基在浓磷酸为催化剂条件下的乙酰化。通过本实验学习醋酐和水杨酸在 酸催化下制备乙酰水杨酸邙可司匹林)的原理和方法，并进一步重结晶、抽滤等基本操作， 进而了解乙酰水杨酸的应用价值。实验结果表明，浓硫酸的催化效果良好，且操作安全，所 得产品为纯白结晶。它诞生于1899年3月6日。早在1853年夏尔、弗雷德里克热拉尔就 用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼 又进行了合成，并为他父亲

2、治疗风湿性关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床， 并取名为阿司匹林(Aspirin)。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药 物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药 物的标准制剂。阿司匹林是使用最多、使用时间最长的解热、镇痛和消炎药物，能抑制体温 调节中枢的前列腺素合成酶，使前列腺素的合成、释放减少，从而恢复体温中枢的正常反应 性，使外周血管扩张并排汗，从而使体温恢复正常。适用于解热、减轻中度疼痛，如关节痛、 神经痛、肌肉痛、头痛、偏头痛、痛经、牙痛、咽喉痛、感冒及流感症状。同时，阿司匹林 也可以抑制血小板聚集，用于预防和治疗

3、缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成， 应用于血管形成术及旁路移植术也有效。近年来，随着医学科学的发展，阿司匹林越来越多 的新用途被逐渐发现，主要的新用途有治疗急性心肌梗死和急性缺血性中风、增强机体免疫 力和抗衰老作用、预防和降低癌症危险等。【19】贝诺酯又名扑炎痛、苯诺来、解热安：临床主要作用于治疗类风湿性关节炎，急慢 性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧头痛、神经痛及手术后疼痛等。本平利用阿司匹林、 扑热息痛经化学方法拼合制备而成。扑炎痛经口服进入体内后，经酯酶作用，释放出阿司匹 林和扑热息痛而产年药效。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解 热作用。由于体内分解不在胃

4、肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林 用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点【24】。关键词：乙酰水杨酸、阿司匹林、浓磷酸、酰化反应、重结晶、催化、苯酚、对硝基苯 酚引言：因为阿司匹林和扑炎痛都是常用的解热消炎的药，而且有很多种方法制备。但现 实中无论是实验制备还是工业大量生产，其都是追求效益高成本低，使其向环境友好型、资 源节约型的可持续发展方向发展与深造。本文仅对其中几种制备方法进行介绍和阐述。因为 其比较贴近生活，简单操作。阿司匹林的合成传统工艺制备阿司匹林法【1】采用乙酸酐和水杨酸在浓硫酸的催化下经酰化制备阿司匹林。其优点是工艺成熟, 但存在设备腐蚀严重，副反应多，工

5、艺复杂,催化剂难以回收利用，后处理需要反复中和冲 洗，产品损失多而且产生大量的污水污染环境。对于传统制备阿司匹林的方法，可以看出传统催化剂的缺点,因此需要尝试新的催化剂： 例如用无水浸渍法制备了膨润土负载型固体酸催化剂【2】，几种1,3-二烷基咪唑离子液体为 催化剂【3】，无水乙酸钠为催化剂合成阿司匹林【4】等。用液体催化剂催化合成一般的液体催化剂为六氢吡啶【5】，浓硫酸以及室温离子液【3】，rQ nsted酸性离 子液体HmimBF4、bmimHS04和bmimH2PO4【6】与硅戊酸【7】微波辐射加热，六氢吡啶为催化剂，快速合成了乙酰水杨酸在微波辐射，六氢吡啶催 化下，通过正交试验及方差分

6、析等，探索出了合成乙酰水杨酸的新工艺，产率达到了 93.6%， 该合成工艺快速、高效、环保、低能，所得产品为白色针状晶体，纯度高。【5】以水杨酸、乙酸配为原料，硅钨酸催化合成乙酞水杨酸的最佳反应条件为:各反应物摩 尔比n（水杨酸）:（乙酸配）:n（硅钨酸）=1.0:2.5:0.0024, 7680C反应15min，收率可达92.6%。 该法具有反应条件温和、催化剂用量小、收率高、污染少等优点，具有工业应用及开发前景。【7】Br离子液体对阿司匹林的合成有较好的催化作用，最佳反应条件为:n （水杨酸）：n（乙酸 酐）=1 ： 2,催化剂用量2mL,反应温度8085C,反应时间3h,收率可达81.6

7、%。产物和离子液 体不溶而分层，便于分离且离子液体可以重复使用。【3】用 BrQ nsted 酸性离子液体HmimBF4bmimHSO4 和bmimH2PO4 代替浓 H2SO4 为 催化剂催化乙酸酐对水杨酸的乙酰化合成阿司匹林以bmimH2PO4作为催化剂催化剂用量 为 0.28g（1.18X10-3mol）,水杨酸 2.762g（0.02mol）,乙酸酐 4.083g（0.04mol）,n（酐）：n（醇）=2 : 1, 反应时间30min,反应温度70C产率最高达63.43%,并且bmimH2PO4溶于水后通过过滤和 旋蒸脱水重复使用3次产率无明显变化。【6】离子液体不仅是一种绿色溶剂，在

8、反应中还显示出反应速率快，转化率高，反应的选择 性高，催化体系可循环重复使用等优点。用固体催化剂合成阿司匹林使用的固体催化剂有水溶性固体催化剂和非水溶性固体催化剂。常用的催化剂为无水乙 酸钠【4】，氢氧化钠【9】，磷酸二氢钠，分子碘【8】等。乙酸钠作为催化剂合成阿司匹林的实验室最好的条件是：水杨酸用量为3.0g，乙酸钠用 量为6mL，n （水杨酸）：n （乙酸酐）=1： 3.0，乙酸钠用量为反应物总量的3%时,55C反应 50min，产率达81.9%。用弱碱乙酸钠作催化剂比传统的浓硫酸作为催化剂合成阿司匹林有 更高的收率，且无腐蚀性，不污染环境，反应重现性好。【4】以碘作催化剂，以水杨酸和乙酸

9、酐为原料，通过超声辐射快速合成了乙酰水杨酸。最佳 合成条件为：原料比n（乙酸酐）:n（水酸）:n（碘）=100:50:1,超声功率300W，辐射时间15min， 产率96.2%.研究结果表明该法反应时间短，操作简单，环境友好，节约能源，产率高【8】三氯化铝作为常用的Leiws酸，应用在付克一酞化反应中作催化剂。用无水AIC13作 催化剂能较好地合成乙酞水杨酸。微波功率为65Ow,辐射反应时间为Zmin, n（水杨酸）:n（乙 酸配）=1：3，催化剂用量为水杨酸质量的8%,产率达到69.2%。虽然AIC13价廉易得，催化 活性高，但AIC13易吸水，产生大量含铝盐废液，造成环境污染。【12】以水

10、杨酸和乙酸酐为原料固体氢氧化钠为催化剂采用超声辐射快速合成阿司匹林用正 交实验筛选出。最佳合成条件为:n（水杨酸）：n（乙酸酐）=1 ： 2.5,超声辐射功率160W催化剂用 量为水杨酸质量的10%，反应温度40C,辐射时间8min,产率93.0%。研究表明该法具有操作简单、快速、后处理简单、产率高的特点符合清洁生产 的要求。【9】常用的固体催化剂类型还有有机化合物催化剂。例如氨基磺酸【10】，对甲苯磺酸 【11】等。氨基磺酸是以水杨酸和乙酸酐合成乙酰水杨酸的良好的催化剂其制备反应的最佳条件 为氨基磺酸的用量为010g/0mol水杨酸冰杨酸、乙酸酐的物质的量比为1 ： 2;反应时间 13min

11、;反应温度为8185C.乙酰水杨酸产率可达9364%.故用氨基磺酸催化乙酰水杨酸反 应具有催化性能好用量少反应时间较短酯化率高工艺简单对设备腐蚀小环境污染少的优点 是一种有应用价值的催化剂【10】以水杨酸和乙酸酐为原料，用对甲苯磺酸催化合成乙酰水杨酸的最佳反应条件为水杨 酸、乙酸酐、对甲苯磺酸物质的量为1 ： 2 ： 0.0153,控制反应温度在8185 C,反应20min, 产率达94.44%。对甲苯磺酸是一种固体酸保管、运输、使用方便、安全是催化合成乙酰水 杨酸的良好催化剂反应时间短产率高反应条件温和便于操作,污染少，是一种颇有工业应用开 发前途的催化剂。【11】可重复使用的催化剂合成乙酞

12、水杨酸有SO42-/TiO2固体超强酸膨润土负载型 固体酸【2】，磷酸二氢钾，三氯稀土，脱铝改性Y分子筛活性炭固载A1C13等。自制的GY分子筛为催化剂合成乙酰水杨酸当反应物摩尔比n（水杨酸）:n（乙酸 酐）=1.0 : 1.2，催化剂用量为水杨酸用量的7.5%,80C的条件下反应10min,收率达94.2%.本工 艺既避免了设备腐蚀和环境污染又保持了催化剂低温高活性的优点同时工艺条件及后处理 简单催化剂可以重复使用多次具有良好的工业应用价值有望取代浓硫酸催化剂而得到广泛 应用.【14】用三氯稀土催化水杨酸与乙酸酐进行酯化反应，其催化效果与以浓H2SO4为催化剂 相当但同时又克服了浓硫酸为催化

13、剂所具有的腐蚀设备污染环境等缺点催化剂与水均可回 收使用催化剂可回收使用3次以上。在稀土三氯化物中，催化效果较佳的为YC13,反应较佳条 件为:水杨酸与乙酸酐摩尔比1 ： 2.0,80 C水浴下，反应时30min左右,YC13用量为0.4g左右。【15】以活性炭固载A1C13为催化剂应用于合成阿司匹林。较佳的反应条件:水杨酸与乙 酸酐摩尔比1 ： 2.5，反应时间16min,反应温度8085C,催化剂量固载A1C13计为水杨酸质量 的2%,产率可达80%以上。该催化剂法与传统浓硫酸法相比催化效果更好操作安全极少有碳 酸氢钠的不溶副产物产生产品呈纯白结晶，对设备无腐蚀对环境无污染用活性炭固载后解

14、决 了 A1C13不易回收的问题实现了催化剂的重复利用并且回收操作简单重复利用率高产率高 达到了绿色合成阿司匹林的目的。【16】固体超强酸克服了液体酸的缺点，具有容易与液相反应体系分离、不腐蚀设备、 后处理简单、很少污染环境、选择性高、催化剂可重复使用等特点，可在较高温度范围内 使用，扩大了热力学上可能进行的酸催化反应的应用范围。以复合固体酸S2O82- ZnO-TiO2:催化合成了乙酞水杨酸。酸配摩尔比为1:3,催 化剂用量为水杨酸质量的6.3%,于70C反应3Qmin,产率为82.6%，重复使用7次，活性 基本不变。【17】采用催化剂Ti02 一 LaZO3 一 SO42-一来催化合成乙酞

15、水杨酸。2.59水杨酸，5.2ml 乙酸醉和0.209的催化剂在50%的功率下，反应3.5min,收率可达到83.2%。【18】以水杨酸和乙酸酐为原料，用SO42- / TiO2固体超强酸作催化剂合成乙酰水杨酸 探索了影响反应的因素。实验表明，最佳反应条件为：催化剂的焙烧温度500C，反应温度 7680C,反应时间30min，n（水杨酸）:n（乙酸酐）=120,催化剂用量1.0g，此时乙酰水扬酸 的收率可达79%。而且催化剂的制备简单、催化活性高、重复使用性好、后处理简便、无 三废污染，是一种新型环境友好的绿色催化剂，符合节能环保的绿色合成要求。【13】氯化锰醇合物合成环己酮乙二醇缩酮具有较好

16、的催化活性最佳反应条件为:环己酮 0.3mol,n（环己酮）:n（乙二醇）=1:1.5（mol/mol）,带水剂苯25mL,回流反应时间3.0h,催化剂用量为 4.0%;催化剂重复使用性能良好。【2】催化活性高、环保型、可回收重复使用的催化剂，将会是合成乙酰水杨酸的最佳催化剂, 我们将会找寻这一类催化剂，引起世界关注。扑炎痛的制备：【25】在装有搅拌、恒压滴液漏斗、温度计的150 ml三颈瓶中，加入扑热息痛8. 6g, 水50 ml,搅拌下，1015C缓缓加入氢氧化钠液18 ml（氢氧化钠3. 3 g加水至18 m1）,降 温至812C,慢慢滴加上述制得的酰水杨酰氯无水丙酮液（约20 min滴毕），调节pH910, 于2025C搅拌1. 52 h。反应毕，抽滤，用水洗至中性，烘干，得粗品。精制扑炎痛将粗品用95%乙醇（样品：95%乙醇=1：8）精